丙戊酸鈉血藥濃度下降1例病例分析

黃狄娜

1 臨床資料

1.1一般資料 患者，女，30歲，因發熱、咳嗽、咳痰20 d，突發神志不清2 d入院。患者于2010年1月22日行“左顳頂部去骨瓣減壓術”，術中提示為“動靜脈畸形破裂出血，患者術后一直意識不清。之后患者多次出現繼發性癲癇發作。予降顱壓，予德巴金、左乙拉西坦抗癲癇等藥物治療。患者痰中反復查見煙曲霉菌、銅綠桿菌，根據痰培養結果調整抗生素治療，患者病情逐漸穩定。因多次抽搐于2011年5月28日在在全麻下行顱骨修補術加腦室腹腔分流術。術后患者高熱，復查頭顱、肺部CT示復查頭顱、肺部CT示1.腦出血顱骨修補術加腹腔分流術后:右側額顳頂葉腦軟化灶范圍擴大，雙側額葉及左側腦室后角旁多發小點片狀高密度影較前略增多，考慮合并小出血灶;腦干多發梗塞灶同前;2.雙肺炎癥較前稍有好轉;多發肺大泡、雙側胸膜肥厚及扁平胸同前;左肺下葉內、后基底段新發炎癥。目前予以大扶康+美平+萬古霉素聯合治療方案抗感染治療，但患者仍間斷性高熱，高達39.2℃，請呼吸科會診轉呼吸科治療。查體:滿月臉，顏面部及胸前部皮膚可見大量直徑約2 mm的褐色斑點。淺昏迷(E1V1M4)，雙側瞳孔不等大，右側直徑約4.0 mm，對光反射消失，左側直徑約3.0 mm，對光反射基本消失。張力較高，痛刺時肢體有輕微收縮回避反應。雙側病理征未引出。留置氣管套管，雙肺呼吸音粗，可聞及痰鳴音、細小水泡音及胸膜摩擦音。

1.2過去史 患者6歲時曾患“血小板減少癥”。2006年9月在我院確診為“慢性特發性血小板減少性紫癜”，2007年12月、2008年9月曾復發，給予“丙種球蛋白、氫化可的松”沖擊治療后緩解，此后長期服用“甲強龍、達那唑”，2011年1月2日始血PLT升至正常，“甲強龍、達那唑”逐步減量，2011年1月22日始改用“甲強龍20 mg 1/d靜滴”。否認肺結核、乙型肝炎病史，否認糖尿病、高血壓病史。否認藥物過敏史等。

1.3藥物過敏史和不良反應史 否認食物、藥物過敏史，無藥物不良反應史。

1.4診斷 1、肺部感染;2、侵襲性肺曲霉菌病;3、右側腦出血術后;4、氣管切開術后;5、特發性血小板減少性紫癜;6、繼發性癲癇;7、腦室腹腔分流術加顱骨修補術后。

表1 主要治療藥物

2 治療經過

患者因癲癇用丙戊酸鈉抗癲癇治療，2011年7月7日丙戊酸鈉緩釋片和丙戊酸鈉凍干粉針巴氯芬片抗癲癇，用美羅培南+替考拉寧抗感染治療，因在神經外科有持續使用激素，故用奧美拉唑凍干粉針(洛賽克)日預防激素引起的潰瘍。

2011年7月14日雖予美羅培南、替考拉寧抗感染治療，咳嗽、咳痰較前稍好轉，但體溫仍反復升高，加用伏立康唑凍干粉針試驗性抗真菌治療;2011年7月16日查丙戊酸鈉血藥濃度:3.30 μg/ml;丙戊酸鈉血藥濃度低于有效濃度，調整:停用丙戊酸鈉凍干粉針靜脈注射，口服丙戊酸鈉緩釋片劑量調整為1 g 3次/d。

2011年7月19日患者病情明顯好轉，體溫較前下降，停用靜脈伏立康唑，改為伏立康唑片200 mg口服1/12 h。

2011年7月21日考慮加強抗癲癇效果，調丙戊酸鈉緩釋片劑量為0.5 g口服，3次/d，并加拉莫三嗪25 mg口服1次/d，氯硝西泮片0.5 g口服2次/d，乙哌立松片50 mg口服2次/d，繼續監測丙戊酸鈉血藥濃度;2011年7月22日查丙戊酸鈉血藥濃度:5.97 μg/ml仍低于有效濃度。

3 討論

3.1丙戊酸鈉(VPA)是治療癲癇的常用藥物，有效治療濃度為50 ～100 μg/ml，VPA 在體內 97% 通過肝臟代謝［1］，是CYP2C19、CYP2C9的底物，也是 CYP2C9的抑制劑，對CYP3A4酶，可能是底物也可能是抑制劑，暫時不明確［2］。

3.2碳青霉烯分子的Ot位碳原子上引入與其他抗生素不同的側鏈，可與中樞神經系統抑制性神經遞質GABA(^y-氨基丁酸)相結合，阻斷了中樞抑制性遞質的作用，從而增強了中樞興奮作用［3］。亞安培南.西司他丁鈉引起癲癇的發生率為1.5% ～2.0%，美洛培南引起癲癇的發生率為 0.08%［4］。而丙戊酸鈉與美洛培南聯合使用可使丙戊酸鈉在肝臟的水解增加，從而使丙戊酸血藥濃度降低［5］。

3.3伏立康唑(voriconazole)是合成的第2代三唑類廣譜抗真菌藥，為氟康唑的衍生物，通過抑制真菌中細胞色素P450(cytochrome P450，CYP)介導的羊毛固醇14α-去甲基化酶，使真菌細胞膜麥角固醇的生物合成受阻，以致細胞內重要物質攝取受影響或流失而使真菌死亡［6］。體外人肝微粒體試驗表明，伏立康唑不僅是CYP2C19、CYP2C9和CYP3A4的底物，也是其抑制劑，其中對CYP2C19的親和力最高。故可能升高丙戊酸鈉的血藥濃度。

3.4質子泵抑制劑奧美拉唑是一種苯并咪唑類取代物，體外實驗顯示它對CYP2C19、CYP2C9和CYP3A4都有抑制作用。不過，伏立康唑與奧美拉唑合用出現有臨床意義的相互作用的情況并不常見。WOOD等［7］研究了18名健康志愿者同時給予口服伏立康唑(200 mg，2次/d)和奧美拉唑(40 mg，4次/d)，結果伏立康唑穩態血藥濃度增加了40%，但這種改變并不具有臨床意義，故一般推薦維持原劑量。奧美拉唑也可能升高丙戊酸鈉血藥濃度。

3.5拉莫三嗪是從肝代謝的藥物，但沒有證據表明拉莫三嗪能產生有臨床意義的肝氧化藥物代謝酶的誘導或抑制作用。丙戊酸鈉雖然可能會影響它的血藥濃度，但沒有明顯的臨床意義。

3.6氯硝西泮是CYP3A4的底物，丙戊酸鈉有可能增強氯硝西泮的血藥濃度。

4 總結

4.1本病例中可能升高丙戊酸鈉血藥濃度的藥物有:伏立康唑和奧美拉唑。丙戊酸鈉有可能升高拉莫三嗪和氯硝西泮的血藥濃度，但這些在這個病例中都沒有明顯的臨床意義。

4.2患者的丙戊酸鈉濃度降低，只有美洛培南有降低其血藥濃度的作用。碳青霉烯類藥物可能引起癲癇發作。因此沒有使用丙戊酸鈉的癲癇患者，選擇碳青霉烯類藥物治療應首選美洛培南，對于使用丙戊酸鈉的癲癇患者，應禁用美洛培南，必要時可選擇亞胺培南/西司他丁鈉，但要密切觀察病情變化，既要控制感染，又要注意癲癇癥狀的控制;如果使用丙戊酸鈉的癲癇患者，必須使用美洛培南，可以選擇如:卡馬西平等抗癲癇藥［8］。

4.3如果要升高丙戊酸鈉的血藥濃度必須停用美洛培南，但是考慮患者的感染比較嚴重且剛剛控制，體溫正常才近一周時間，需再加強幾天，故暫不停用美洛培南。抗癲癇方面，有拉莫三嗪、氯硝西泮、乙哌立松和巴氯芬都能起到肌松作用，患者無癲癇發作癥狀，而患者家屬心里又比較依賴丙戊酸鈉，故仍維持原方案:丙戊酸鈉，拉莫三嗪、氯硝西泮、乙哌立松和巴氯芬一起用。因患者一直處于意識不清狀態，等患者感染控制撤掉美洛培南后，再在監測丙戊酸鈉濃度和患者病情的情況下逐漸撤下其他抗癲癇藥物，以免中樞肌松作用過度。

［1］何周康，趙昕，陽利龍，等.丙戊酸代謝酶中CYP2C9、UGT1A6的基因多態性分析方法的建立.兒科藥學雜志，2008，14(6):1-4.

［2］邱鵬玲.中國實用兒科雜志，2003，18(9):568-571.

［3］袁進，趙樹進.亞胺培南/西司他丁誘發癲癇28例文獻分析.藥物流行病學雜志，2007，16(3):165-167.

［4］國家藥典委員會.中國臨床用藥須知.2005年版.北京:人民衛生出版社.2005.462-463.

［5］Naearkueuk E.sagLⅢH，Okan M.Meropenem Decreases Sennn Level of Waprole Acid.Ped/ami Neurology，2004，31(3):232-234.

［6］JOHNSON LB，KAUFFMAN CA.Voriconazole:a new triazole antifungal agent.Clin Infect Dis，2003，36(5):630-637.

［7］WOOD N，TAN K，PURKINS L，et al.Effect of omeprazole on the steady-state pharmacokinetics of voriconazole.Br J Clin Pharmacol 2003，56 Suppl 1:56-61.

［8］齊曉漣，張小莉.美洛培南引起丙戊酸鈉血藥濃度降低案例分析.中國藥師，2011，13(4):557-558.