不同劑量烏司他丁在原位肝移植術(shù)中對(duì)凝血和纖溶系統(tǒng)的影響

徐 震 王卓強(qiáng) 王恒林 王顯望 呂寶勝

解放軍第三〇九醫(yī)院麻醉科，北京 100091

肝移植作為終末期肝病最有效的治療方法之一，其成敗在相當(dāng)程度上受到術(shù)中凝血和纖溶調(diào)控的影響。烏司他丁作為一種廣譜非選擇性絲氨酸蛋白酶抑制劑，除了抗炎、抗休克、對(duì)大器官的保護(hù)作用以外，其血液保護(hù)作用一直未有定論。本研究選擇重度肝硬化患者為研究對(duì)象，觀察不同劑量烏司他丁對(duì)肝移植術(shù)中各期凝血和纖溶系統(tǒng)的影響，以期提出有利于改善重度肝硬化患者肝移植圍麻醉期凝血和纖溶狀況的合理給藥模式。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇我院2009年6月～2011年12月80例重度肝硬化患者，ASA分級(jí)Ⅲ～Ⅳ級(jí)，男63例，女17例；年齡25～74歲；其中肝炎后肝硬化65例，酒精性肝硬化12例，膽汁淤積型肝硬化3例。均行經(jīng)典原位肝移植術(shù)，均簽署知情同意書和征得醫(yī)院倫理委員會(huì)同意。根據(jù)烏司他丁（廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司）不同用量隨機(jī)分為四組，每組20例，均自手術(shù)開始泵至手術(shù)結(jié)束，手術(shù)時(shí)長(zhǎng)8～10 h。組1（U1組）：烏司他丁泵入 1×104U/kg；組 2（U2組）：烏司他丁泵入 2×104U/kg；組 3（U3組）：烏司他丁泵入 4×104U/kg；對(duì)照組（C 組）：以等容生理鹽水代替。四組患者性別、年齡、體重、病種及手術(shù)時(shí)間等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 凝血、纖溶以及出血量監(jiān)測(cè)

于術(shù)前（T0）、無(wú)肝前期 60 min（T1）、無(wú)肝期 20 min（T2）、新肝期 20 min（T3）、關(guān)腹前 30 min（T4）靜脈采血，檢測(cè)凝血酶原時(shí)間（PT）、活化部分凝血激酶時(shí)間（APTT）、凝血酶時(shí)間（TT）、纖維蛋白原（FIB）、血小板計(jì)數(shù)（PLT）、D-二聚體（DDimer），同時(shí)用Sonoclot凝血及血小板功能分析儀測(cè)定激活全血凝固時(shí)間（ACT）、凝血速率（CR）及血小板功能（PF）變化，由自體血回收機(jī)記錄的回收血量與紗墊稱重計(jì)算的出血量累加得出整個(gè)術(shù)程出血量，統(tǒng)計(jì)輸入懸浮紅細(xì)胞和新鮮冰凍血漿量。

1.3 術(shù)中管理

按統(tǒng)一輸血指征進(jìn)行不同血制品的輸注，如懸浮紅細(xì)胞（HGB＜80 g/L），新鮮冰凍血漿和凝血酶原復(fù)合物（PT＞17 s），血小板（PLT＜50×109/L），纖維蛋白原（FIB＜1.0 g/L）。術(shù)中凝血檢測(cè)證實(shí)患者存在纖溶亢進(jìn)時(shí)，給予100～200 mg的氨甲苯酸；新肝期APTT＞100 s，予魚精蛋白0.5 mg/kg。關(guān)腹前將HGB調(diào)整到≥100 g/L。

1.4 術(shù)后隨訪

術(shù)后隨訪1年，統(tǒng)計(jì)發(fā)生肝動(dòng)脈、門靜脈血栓的例數(shù)及轉(zhuǎn)歸。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用方差分析，兩兩比較采用 LSD-t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 烏司他丁對(duì)常規(guī)實(shí)驗(yàn)室凝血指標(biāo)的影響

從術(shù)前到新肝期20 min，隨著手術(shù)進(jìn)展，四組患者的PT、APTT、TT呈現(xiàn)逐漸延長(zhǎng)的趨勢(shì)，關(guān)腹前30 min有所好轉(zhuǎn)；FIB、PLT逐漸減少，但前者在關(guān)腹前30 min有所逆轉(zhuǎn)；DDimer均逐漸增加。組間比較，烏司他丁各劑量組的PT、TT、PLT在同時(shí)間點(diǎn)與C組未見顯著性差異 （P＞0.05）；U3組的APTT在術(shù)中各時(shí)間點(diǎn)均較C組顯著延長(zhǎng)；FIB在U2組T4、U3組 T2～4與 C 組相比顯著增加；D-Dimer在 U3組 T3、T4與 C 組比較顯著減少（P＜0.05）。見表1。

2.2 烏司他丁對(duì)Sonoclot凝血及血小板功能指標(biāo)的影響

從術(shù)前到新肝期20 min，四組的ACT逐漸延長(zhǎng)，CR、PF逐漸降低，至關(guān)腹前30 min均有所逆轉(zhuǎn)。組間比較，U3組的ACT在T2～4較C組顯著延長(zhǎng)， 同是 U3組的 CR在 T4、PF在T3、T4均較 C 組顯著提高（P ＜ 0.05）。 見表 2。

2.3 烏司他丁對(duì)失血和輸注成分血量的影響

依烏司他丁用量的增大，失血量、輸紅細(xì)胞以及血漿量逐漸減少，其中U2組的輸紅細(xì)胞及血漿量較C組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 （P＜0.05）；U3組的失血量、輸紅細(xì)胞以及血漿量與C組差異顯著（P＜0.01）。見表3。

2.4 不良反應(yīng)

隨訪80例肝移植手術(shù)患者均未發(fā)現(xiàn)肝動(dòng)脈、門靜脈血栓的發(fā)生。

3 討論

肝移植手術(shù)是治療終末期肝病最有效的手段之一，原發(fā)疾病不同，術(shù)中失血量變化較大。由于手術(shù)技術(shù)的日臻成熟和限制性輸液技術(shù)的使用，近年國(guó)際報(bào)道的紅細(xì)胞需求中位數(shù)為2～5單位，較之以前有了很大的降幅。但伴隨門脈壓降低的同時(shí)是腎血流的灌注不足，已有多中心研究發(fā)現(xiàn)，采用限制性輸液的肝移植患者，其腎衰發(fā)生率和死亡率顯著性升高[1]。因此，如果片面追求降低術(shù)中出血量而忽略遠(yuǎn)期生存質(zhì)量和存活率顯然是顧此失彼的做法，如能從凝血調(diào)控入手，兼顧肺腎等重要臟器的保護(hù)，則可能收到更好的近、遠(yuǎn)期效果。我科自1999年開展肝移植手術(shù)麻醉以來(lái)，在圍麻醉期凝血功能調(diào)控和容量治療方面積累和借鑒了一些經(jīng)驗(yàn)[2]，與此同時(shí)，國(guó)際上關(guān)于肝移植圍麻醉期凝血功能的調(diào)控也有了一些知識(shí)的更新[3]，比如，終末期肝病時(shí)，作為介導(dǎo)血小板黏附作用的血管假性血友病因子（von willebrand factor，V-W因子）處在高水平，可以彌補(bǔ)血小板在數(shù)量和功能上的缺失；PT、APTT延長(zhǎng)所呈現(xiàn)的凝血功能減退的表象，并沒有把同時(shí)存在的抗凝物質(zhì)如蛋白C、抗凝血酶的濃度降低綜合考慮進(jìn)去。終末期肝病的凝血紊亂不僅是促凝功能的降低，實(shí)際上抗凝功能同樣低下，呈現(xiàn)給我們的是兩者一個(gè)暫時(shí)的、脆弱的平衡，一旦平衡打破，促凝功能過(guò)低或抗凝功能過(guò)強(qiáng)則易引起失血，反之則易引發(fā)血栓性疾病，特別是直接關(guān)系到移植成敗的門靜脈或肝動(dòng)脈血栓[4]。因此，如能篩選一些藥物或策略可以幫助維持平衡的穩(wěn)態(tài)，則可能既起到血液保護(hù)的作用，又能夠減少血栓性事件的發(fā)生。

對(duì)纖溶亢進(jìn)和炎癥介質(zhì)的調(diào)節(jié)作用一度使抑肽酶在肝移植中廣泛使用，并起到良好的血液保護(hù)作用。但其因?yàn)闈撛趹?yīng)用風(fēng)險(xiǎn)而被限用后，烏司他丁——另一種蛋白酶抑制劑開始受到關(guān)注。它對(duì)包括纖溶酶在內(nèi)的多種酶有抑制作用。在肝移植中，其肺、腎保護(hù)作用已經(jīng)得到了廣泛的認(rèn)可[5-6]，但對(duì)于其血液保護(hù)作用，一直存在爭(zhēng)議。受到抑肽酶的血液保護(hù)作用具有劑量依賴性的啟發(fā)，筆者嘗試觀察烏司他丁在不同劑量梯度下對(duì)肝移植術(shù)中凝血功能的影響，以期對(duì)其作用提供一個(gè)客觀的評(píng)價(jià)。

本研究綜合了常規(guī)實(shí)驗(yàn)室凝血檢測(cè)和Sonoclot凝血及血小板功能檢測(cè)的結(jié)果，后者可動(dòng)態(tài)地反映凝血過(guò)程，同時(shí)可以提供血小板功能的信息（其各指標(biāo)正常值和意義可參見本科室前期研究[2]）。從結(jié)果上看，烏司他丁1×104U/kg和2×104U/kg尚不足以明顯改善凝血和纖溶指標(biāo)，而4×104U/kg組在改善無(wú)肝期和新肝期指標(biāo)的同時(shí)，顯著減少了術(shù)中失血量和輸注血液制品量。

表1 不同劑量烏司他丁對(duì)肝移植術(shù)圍麻醉期凝血功能的影響（x±s，n=20）

表2 不同劑量烏司他丁對(duì)肝移植術(shù)圍麻醉期Sonoclot凝血及血小板功能監(jiān)測(cè)的影響（x±s，n=20）

表3 不同劑量烏司他丁對(duì)肝移植術(shù)圍麻醉期失血和輸注成分血量的影響（x±s，mL，n=20）

目前了解的烏司他丁凝血調(diào)控機(jī)制為：①抑制凝血因子Ⅴ、Ⅷ、ⅩⅢ等的過(guò)度激活，減少了這些凝血因子的大量消耗，有利于維護(hù)術(shù)后凝血系統(tǒng)的正常功能[7]；②抑制纖溶酶，進(jìn)而抑制纖溶系統(tǒng)的激活，減少纖維蛋白的分解，使已形成的血栓更加穩(wěn)固；③改善血小板花生四烯酸代謝，對(duì)維護(hù)血小板正常聚集功能、維護(hù)血管正常舒縮功能及內(nèi)皮細(xì)胞完整性具有重要意義[8]。上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示，烏司他丁呈劑量依賴性地抑制內(nèi)源性凝血途徑，改善纖溶亢進(jìn)以及保護(hù)血小板功能。從減少失血和輸血量來(lái)看，促凝機(jī)制發(fā)揮了顯著的作用；而從遠(yuǎn)期療效觀察未發(fā)現(xiàn)一例門脈和肝動(dòng)脈血栓這一點(diǎn)來(lái)看，其促凝作用具有一定的自限性，或者說(shuō)它在促凝和抑凝之間維持著一個(gè)平衡。這也同時(shí)論證了在目前劑量范圍內(nèi)，肝移植術(shù)中運(yùn)用烏司他丁，無(wú)論近期還是遠(yuǎn)期都是安全的。

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