米力農治療新生兒持續肺動脈高壓的臨床研究

黃鈴沂 楊 茵

?

米力農治療新生兒持續肺動脈高壓的臨床研究

黃鈴沂 楊 茵

福建醫科大學省立臨床醫學院、福建省立醫院NICU

：探討米力農治療中重度新生兒持續肺動脈高壓的有效劑量。：將49例中重度肺動脈高壓新生兒分為4組。對照組以硫酸鎂治療。米力農低、中、高劑量組維持量分別為0.25μg/(kg·min)、0.5μg/(kg·min)、0.75μg/(kg·min)。：(1)米力農中、高劑量組治療后血氣、經皮血氧及肺動脈壓均有改善。(2)米力農中、高劑量組治療后肺動脈壓均有下降。：米力農治療新生兒中重度肺動脈高壓有效且安全的維持量為0.75μg/(kg·min)。

米力農 硫酸鎂 肺動脈高壓

米力農為第二代磷酸二酯酶Ⅲ抑制劑，具有正性肌力作用、可提高心室順應性、并能擴張外周血管，最初應用于急慢性心力衰竭的治療[1, 2]。因其能增加心排血量，減少因外周血管擴張引起的體循環壓力下降，低血壓發生率低，已被用于先天性心臟病合并重度肺動脈高壓的治療[3]。基于以上優點，本研究將米力農引入非心臟源性新生兒持續肺動脈高壓病例的治療，并尋求新生兒安全而有效的劑量。

1 資料與方法

1.1 一般資料

49例我院新生兒重癥監護病房2006年9月至2011年12月收治患兒，男29例，女20例，平均胎齡（39.6±2.6）周，平均出生體重（3.379±1.090）kg，入院時平均年齡（17±14）h，均符合新生兒持續肺動脈高壓診療常規（草案）[4]診斷標準，并除外氣胸及紫紺型先天性心臟病，其中胎糞吸入綜合征19例，新生兒重度窒息17例，急性呼吸窘迫綜合征7例，羊水吸入性肺炎3例，濕肺2例，紅細胞增多癥1例。

1.2 臨床表現及輔助檢查

均于生后即刻至12小時內起病，主要表現為紫紺、呼吸急促(49例)，絕大多數患兒無明顯呻吟、三凹征（45例），頭罩或面罩吸入1L/L體積分數氧氣5~10min缺氧仍無改善、仍紫紺明顯（49例），導管前后經皮血氧飽和度差＞10％，X線除外氣胸，超聲心動圖證實動脈導管或心房水平右向左分流、肺動脈收縮壓＞6.7kPa，并除外紫紺型先天性心臟病。

1.3 治療

將49例患兒隨機分為4組，全部患兒均使用傳統機械通氣治療，并輔以維持體循環壓力、糾正酸中毒、堿化血液、抗感染及支持治療。呼吸機參數設定：PIP 20～27cmH2O，PEEP 2～4 cmH2O，RR 40～60次/min，Ti 0.2～0.4s，FiO260%～90%。對照組采用硫酸鎂治療（10例，男、女各5例）：負荷量200mg/kg，20min靜脈滴入，維持量為20～80mg/ (kg·h)，持續靜脈滴注。米力農低劑量組（13例，其中男8例，女5例）：負荷量50μg/kg，10min內靜脈注射，維持量為0.25μg/(kg·min)，持續靜脈滴入。米力農中劑量組（13例，其中男8例，女5例）：負荷量50μg/kg，10min內靜脈注射，維持量為0.5μg/(kg·min)，持續靜脈滴入。米力農高劑量組（13例，其中男8例，女5例）：負荷量50μg/kg，10min內靜脈注射，維持量為0.75μg/(kg·min)，持續靜脈滴入。治療過程監測心率、血壓、導管前后經皮血氧差、血氣，并于治療4天后復查超聲心動圖。

1.4 統計學處理

2 結果

各組治療前后血氣、經皮血氧飽和度比較見表1。米力農中、高劑量組均有明顯改善（P<0.05），低劑量組無明顯好轉（P>0.05）。中、高劑量組相比，后者起效更快。

各組治療前后經超聲心動圖測量肺動脈壓比較見表2。米力農中、高劑量組均有下降（P<0.05），低劑量組無明顯降低（P>0.05）。

各組治療前后血壓及心率比較見表3。硫酸鎂維持治療后心率及血壓有明顯下降（P<0.05），三組經米力農治療后血壓及心率無明顯變化（P>0.05）。

表1 各組治療前后血氣、經皮血氧飽和度(±s)

注：與治療前相比，*P<0.05。

表2 各組治療前后肺動脈壓(±s)

注：與治療前相比，*：P<0.05，**：P<0.01。

表3 各組治療前后心率、血壓(±s)

注：與治療前相比，*：P<0.05，**：P<0.01。

3 討論

新生兒持續肺動脈高壓（persistent pulmonary hyperten- sion of the newborn，PPHN），又稱持續胎兒循環，是指由于圍產期缺氧、窒息、肺實質性疾病等因素造成生后肺血管阻力持續增高、肺動脈壓超過體循環動脈壓，使由胎兒型循環過渡至正常“成人”型循環發生障礙，從而引起心房及（或）動脈導管水平血液右向左分流，導致嚴重的低氧血癥。硫酸鎂是治療PPHN的經典藥物，但它并非選擇性肺血管擴張劑，可同時降低體循環壓，常導致低血壓、心率降低及高血鎂等副作用[5]。

米力農為雙異吡啶類第二代磷酸二酯酶Ⅲ抑制劑，經β－受體旁道途徑起效，通過選擇性抑制心肌細胞內磷酸二酯酶Ⅲ，增加心肌及血管平滑肌細胞膜電壓依賴性鈣通道開放，促進鈣離子內流，從而增強心肌收縮力，增加心臟排血量。米力農半衰期短，用藥 24h后有80%的藥物經腎臟以原形排出，有報道米力農停藥2h后，其血流動力學指標和心功能指標基本恢復至用藥前水平[2]，因此目前主張持續24h給藥，必須在負荷量后給予靜脈維持量方可保持有效濃度，且其藥效與劑量正相關[6]。50μg/kg被推薦為一安全有效的負荷量[7]。米力農在成人中副反應較多，有血壓下降、血小板減少和嚴重室性心律失常，且有死亡的報道[8]，但在嬰幼兒極少發生。

本實驗取0.25μg/(kg·min)、0.5μg/(kg·min)、0.75μg/(kg·min)三組不同維持量，結果顯示，高劑量組治療48小時即顯效，經皮血氧上升，動脈氧分壓上升，酸中毒改善，治療4天時復查心臟超聲肺動脈壓明顯下降，且無不良反應發生；中劑量組治療后病情有所改善、但起效較高劑量組慢；而低劑量組在觀察期內肺動脈壓無明顯作用。說明0.75μg/(kg·min)對于中重度新生兒持續肺動脈高壓是最有效且安全的維持量，國外學者亦報道過該劑量安全可靠[9]。其降肺動脈壓機制為直接松弛肺血管平滑肌，擴張血管，降低心臟的前后負荷，增加心輸出量，肺血管床為適應快速增多的血流而開放儲備小血管，從而增加體循環血流量、減少肺循環淤血[10]。

米力農的血漿濃度取決于藥物血漿分布容積（與所需負荷量成正比）和血漿清除率（與所需靜脈維持量成反比），嬰兒的血漿分布容積高于成人、血漿清除率低于成人，故與成人相比，嬰兒需要相對更高的負荷量及維持量。若延長觀察期，低劑量或可起效，但長時間應用米力農不僅不能產生持久效應，反可致心肌缺血和室性心律失常等副作用[8]，故起始即采用大劑量維持，可達到事半功倍的效果。

[1] 李俊，馮愛君. 米力農治療小兒先天性心臟病合并重癥肺炎及心力衰竭臨床觀察[J]. 中國誤診學雜志, 2011, 11(3): 539-540.

[2] David Lanfear, Ramesh C Gupta, Rasha N Bazari, et al. Short Term Effects of Milrinone on Biomarkers in Severe Heart Failure[J]. Circulation, 2008(118): S_723.

[3] 王耀菊, 陶艷玲, 趙毅蘭, 甄紅. 米力農治療嬰幼兒先天性心臟病并肺動脈高壓的療效觀察[J]. 實用兒科臨床雜志, 2008 (13): 1027-1029.

[4] 杜立中, 魏克倫, 孫眉月. 新生兒持續肺動脈高壓診療常規(草案)[J]. 中華圍產醫學雜志, 2003(1): 61-62.

[5] 韓軍,魯繼榮,劉英.硫酸鎂與一氧化氮治療新生兒肺動脈高壓臨床療效比較[J].中國婦幼保健, 2009(7):104-105.

[6] 蔡及明, 楊艷敏, 陳玲. 米力農治療心力衰竭和肺動脈高壓的研究進展[J]. 國外醫學, 兒科學分冊, 2005(6): 59-61.

[7] Vasanth H, Kumar1, Daniel D, Swartz1, Nasir Rashid1,et al. Prostacyclin and milrinone by aerosolization improve pulmonary hemodynamics in newborn lambs with experimental pulmonary hypertension[J]. Journal of Applied Physiology, 2010(109):677-684.

[8] Hoffman TM, Wernovsky G, Atz AM, et al. Efficacy and safety of milrinone in preventing low cardiac output syndrome in infants and children after corrective surgery for congenital heart disease[J]. Circulation, 2003, 107(7): 996-1002.

[9] Chryssoula Tzialla, Rosa Maria Cerbo, Gianfranco Perotti, et al. Persistent pulmonary hypertension of the newborn refractory to inhaled nitric oxide treated with milrinone: a case report[J]. The Turkish Journal of Pediatrics 2010(52): 78-80.

[10] Brig Mukti Sharma. Persistent pulmonary hypertension of the newborn:a review[J]. MJAFI, 2011(67):348–353.