VEGF、MMP-7在乳腺導(dǎo)管原位癌、浸潤性導(dǎo)管癌中的表達(dá)及相互關(guān)系

張 偉，張飛燕，李 芳，李 璐，安慧琴

（1.河北省保定市第二醫(yī)院病理科，河北保定 071051；2.河北大學(xué)附屬醫(yī)院麻醉科，

河北保定 071000；3.河北省人民醫(yī)院耳鼻喉科，河北石家莊 050051）

VEGF、MMP-7在乳腺導(dǎo)管原位癌、浸潤性導(dǎo)管癌中的表達(dá)及相互關(guān)系

張 偉1，張飛燕1，李 芳1，李 璐2，安慧琴3

（1.河北省保定市第二醫(yī)院病理科，河北保定 071051；2.河北大學(xué)附屬醫(yī)院麻醉科，

河北保定 071000；3.河北省人民醫(yī)院耳鼻喉科，河北石家莊 050051）

目的探討轉(zhuǎn)移相關(guān)蛋白血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、基質(zhì)金屬蛋白酶-7（matrixmetallo proteinases-7，MMP-7）在乳腺導(dǎo)管原位癌和浸潤性導(dǎo)管癌中的表達(dá)及相互關(guān)系。方法采用免疫組織化學(xué)SP法檢測導(dǎo)管原位癌25例、乳腺浸潤性導(dǎo)管癌68例和正常乳腺組織17例中VEGF和MMP-7的表達(dá)，并進(jìn)行相關(guān)分析。結(jié)果VEGF、MMP-7在乳腺導(dǎo)管原位癌和浸潤性導(dǎo)管癌中的表達(dá)分別為92.00%、88.24%和84.00%、83.82%，顯著高于正常乳腺組織的表達(dá)47.06%、52.94%（P＜0.01）。VEGF、MMP-7的表達(dá)與乳腺癌的腫瘤分化程度、臨床分期及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)（P＜0.05）。結(jié)論VEGF和MMP-7與乳腺導(dǎo)管原位癌和浸潤性導(dǎo)管癌的發(fā)生發(fā)展相關(guān)，并具有協(xié)同作用。

乳腺腫瘤；血管內(nèi)皮生長因子A；基質(zhì)金屬蛋白酶7

血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是目前所知作用最強的一種促血管生長因子，能通過促進(jìn)血管內(nèi)皮增殖、增加血管通透性、促進(jìn)血管支持物的生成及抑制腫瘤細(xì)胞凋亡參與腫瘤的生長和浸潤、轉(zhuǎn)移。大量研究［1-3］發(fā)現(xiàn)在胃癌、大腸癌、上皮性卵巢癌等VEGF表達(dá)均明顯升高。基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）是依賴Zn2+降解細(xì)胞外基底膜基質(zhì)的的一類蛋白水解酶，MMP-7是其中相對分子質(zhì)量最小的成員，主要在各種腫瘤細(xì)胞上表達(dá)，具有高度的蛋白溶解能力及廣泛的底物特異性，它可以通過滅活α-抗胰蛋白酶，間接激活MMPs自身，降解Ⅳ型膠原、蛋白聚糖、酪蛋白、層黏連蛋白，纖黏連蛋白［4］，從而協(xié)助腫瘤細(xì)胞穿透基底膜向周圍組織浸潤、轉(zhuǎn)移。本研究采用鏈菌素親生物素——過氧化酶連接法（streptavidin peroxidase conjugated method，SP）免疫組織化學(xué)染色技術(shù)，檢測VEGF和MMP-7在乳腺浸潤性導(dǎo)管癌及正常乳腺組織中的表達(dá)，分析VEGF和MMP-7與乳腺癌浸潤的關(guān)系，以求為浸潤性乳腺癌的預(yù)測提供相關(guān)理論資料。

1 資料與方法

1.1 一般資料：本試驗采用河北省保定市第二醫(yī)院病理科2006—2011年乳腺浸潤性導(dǎo)管癌外科手術(shù)石蠟包埋標(biāo)本68例，導(dǎo)管原位癌25例，術(shù)前未經(jīng)過任何治療，隨機選取非癌乳腺組織17例標(biāo)本作為對照組。所有乳腺癌標(biāo)本均有完整的臨床病理資料。乳腺癌臨床病理資料的收集包括患者的年齡、腫瘤的大小、病理組織學(xué)分級（按Broder的宮頸癌分類標(biāo)準(zhǔn)分級［1］）、臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況等按照WHO乳腺腫瘤組織學(xué)分類（2003版）［5］標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，并經(jīng)3位有經(jīng)驗的病理醫(yī)師采取雙盲法對全部切片進(jìn)行組織學(xué)分型復(fù)診。

1.2 免疫組織化學(xué)染色方法：將全部石蠟包埋的組織塊，制成組織芯片3個，制成切片，用于免疫組織化學(xué)染色（應(yīng)用SP法進(jìn)行檢測），采用MMP-7單克隆抗體（兔抗人）、MMP-7工作液濃度為1∶100，VEGF單克隆抗體（兔抗人）、VEGF工作液濃度為1∶100，試劑均購于福州邁新生物技術(shù)開發(fā)公司。

1.3 結(jié)果判斷：VEGF和MMP-7細(xì)胞漿均勻染有棕色或棕黃色顆粒，染色強度高于背景非特異性染色者為陽性細(xì)胞。每張切片選取5個高倍鏡視野，每個高倍視野下分別隨機計數(shù)100個腫瘤細(xì)胞，并計算出陽性表達(dá)的腫瘤細(xì)胞所占的百分比，然后求出5個高倍視野下陽性細(xì)胞數(shù)。陽性表達(dá)以陽性細(xì)胞所占比例進(jìn)行計數(shù)，幾乎未見陽性細(xì)胞為陰性（-），著色欠佳者為可疑陽性（±），陽性細(xì)胞數(shù)0%～25%為弱陽性（+），＞25%～75%者為陽性（++）。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法：應(yīng)用SPSS10.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料以百分率表示，采用χ2檢驗，相關(guān)性采用Spearman檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 VEGF在乳腺組織中的表達(dá)：VEGF的陽性染色物質(zhì)主要定位于細(xì)胞胞漿中，呈棕黃色顆粒狀。VEGF在正常乳腺組織（圖1A）、導(dǎo)管原位癌（圖1B）及浸潤性導(dǎo)管癌（圖1C）中陽性表達(dá)例數(shù)分別為8、23、60例，陽性表達(dá)率分別為47.06%、92.00%和88.24%，其中強陽性表達(dá)率分別為0.00%、40.00%和38.24%。乳腺導(dǎo)管原位癌和浸潤性導(dǎo)管癌中VEGF的表達(dá)均明顯高于正常乳腺組織（χ2=18.78，P＜0.05），而2組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。VEGF在中～低分化乳腺癌組織中的陽性表達(dá)率明顯高于高分化組。見表1。

表1 血管內(nèi)皮生長因子在不同組別的表達(dá)Table 1 Expression of VEGF in different groups

2.2 MMP-7在乳腺組織中的表達(dá)：MMP-7的免疫反應(yīng)產(chǎn)物呈棕黃色顆粒狀，主要定位于乳腺浸潤性導(dǎo)管癌癌細(xì)胞胞漿中，在癌旁的正常乳腺組織、基質(zhì)中成纖維細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞及中性白細(xì)胞中也有表達(dá)。MMP-7在正常乳腺組織（圖2A）、導(dǎo)管原位癌（圖2B）及浸潤性導(dǎo)管癌（圖2C）陽性表達(dá)例數(shù)分別為9、21、57例，陽性表達(dá)率分別為52.94%、84.00%和83.82%，其中強陽性表達(dá)率分別為0.00%、56.00%和77.94%。乳腺導(dǎo)管原位癌和導(dǎo)管浸潤癌中VEGF的表達(dá)均明顯高于正常乳腺組織（χ2=28.99，P＜0.05），而2組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 基質(zhì)金屬蛋白酶-7在不同組別的表達(dá)Table 2 Expression of MMP-7 in different groups

2.3 VEGF和MMP-7表達(dá)與乳腺癌臨床病理特征的關(guān)系：中～低分化乳腺癌VEGF和MMP-7陽性表達(dá)率明顯高于高分化（P＜0.05）；臨床分期Ⅱ～Ⅲ期VEGF和MMP-7陽性表達(dá)呈明顯高于0～Ⅰ期（P＜0.05）；有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移VEGF和MMP-7陽性表達(dá)率明顯高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（P＜0.05或 P＜0.01）；2種蛋白在乳腺癌中的表達(dá)與患者年齡及腫瘤大小無關(guān)（P＞0.05）。見表3。

2.4 乳腺癌組織中VEGF和MMP-7蛋白表達(dá)的關(guān)系：VEGF與MMP-7存在明顯的正相關(guān)關(guān)系（rs=0.414，P＜0.05）。

表3 VEGF和MMP-7的表達(dá)與乳腺癌臨床病理特征之間的關(guān)系Table 3 Ralationship between VEGF，MMP-7 expression and clinicopathological features in breast carcinoma

3 討 論

乳腺癌的轉(zhuǎn)移是一個多基因參與、多步驟完成的復(fù)雜過程，其中涉及腫瘤細(xì)胞自身生長優(yōu)勢的獲得、細(xì)胞間黏附能力的降低、癌細(xì)胞對細(xì)胞外基質(zhì)（extracellularmatrixc，ECM）和基底膜的降解與破壞、細(xì)胞骨架重構(gòu)引起細(xì)胞運動與遷移、細(xì)胞因子誘導(dǎo)的癌細(xì)胞器官特異性定向歸巢、腫瘤血管和淋巴管生成、癌細(xì)胞逃逸凋亡和免疫殺傷等諸多因素。這些因素是互相關(guān)聯(lián)和相互影響且受乳腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)基因的調(diào)控。

腫瘤生長是血管依賴性的，腫瘤從靜止?fàn)顟B(tài)發(fā)展到伴隨腫瘤血管新生的浸潤狀態(tài)，其關(guān)鍵環(huán)節(jié)在于血管生成刺激因子與抑制因子間平衡狀態(tài)的改變。VEGF蛋白是一種肝素結(jié)合因子，由腫瘤細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及纖維母細(xì)胞等分泌，廣泛分布于人和動物體內(nèi)的大腦、腎臟、肝臟、脾臟、胰腺和骨骼等組織中。VEGF是由2條N端相同而其他區(qū)域存在某些差異的多肽鏈通過二硫鍵連接而成的高度保守糖蛋白二聚體，相對分子質(zhì)量為34 000～42 000。VEGF家族包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E和胎盤生長因子。

在病理情況下，VEGF可出現(xiàn)異常表達(dá)，如缺血性疾病中，缺氧可刺激VEGF表達(dá)上調(diào)，通過對內(nèi)皮細(xì)胞強烈的促有絲分裂作用，促進(jìn)新生血管形成，改善組織供血。在腫瘤組織中，腫瘤細(xì)胞、腫瘤侵入的巨嗜細(xì)胞和肥大細(xì)胞能分泌高水平的VEGF，以旁分泌的形式刺激腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移，誘導(dǎo)血管形成，促進(jìn)腫瘤持續(xù)生長，并提高血管通透性，引起周圍組織纖維蛋白沉著，促進(jìn)單核細(xì)胞、成纖維細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞浸潤，有利于腫瘤基質(zhì)形成和腫瘤細(xì)胞進(jìn)入新生血管，促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移［6］。

乳腺癌的生長和轉(zhuǎn)移是一個復(fù)雜過程，其中腫瘤血管的生成起著重要的作用，并直接與乳腺癌的生長、浸潤及轉(zhuǎn)移有關(guān)。VEGF能促進(jìn)腫瘤血管的形成；VEGF的過表達(dá)使腫瘤血管生成增多，保證了腫瘤細(xì)胞能得到更多的營養(yǎng)，加快了腫瘤細(xì)胞的增殖，從而促進(jìn)癌細(xì)胞的浸潤和轉(zhuǎn)移［7］；晚期乳腺癌患者VEGF陽性表達(dá)明顯高于早期乳腺癌患者，VEGF陽性表達(dá)與腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有直接的關(guān)系，提示VEGF不但可作為判斷乳腺癌轉(zhuǎn)移的一個腫瘤標(biāo)記物，還可以作為判斷乳腺癌的預(yù)后指標(biāo)。VEGF與乳腺癌的浸潤轉(zhuǎn)移和預(yù)后判斷等多方面有著緊密聯(lián)系，VEGF陽性表達(dá)率和表達(dá)量都明顯高于正常乳腺組織，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和組織分級較高的乳腺癌組織中陽性表達(dá)率和表達(dá)量都明顯升高［8］。VEGF表達(dá)與乳腺癌的侵襲和進(jìn)展密切相關(guān)，VEGF表達(dá)增高是乳腺癌侵襲和轉(zhuǎn)移的重要生物學(xué)標(biāo)志［9］。本研究顯示，乳腺導(dǎo)管原位癌和浸潤性導(dǎo)管癌中VEGF表達(dá)陽性率明顯高于正常乳腺組織，且與乳腺癌的分化程度、臨床分期密切相關(guān)，表明VEGF可能參與了乳腺癌的發(fā)生和演化進(jìn)展過程。同時本研究顯示有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移乳腺癌VEGF表達(dá)水平顯著高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，提示癌細(xì)胞可能是通過產(chǎn)生VEGF促進(jìn)微血管形成而使其容易完成淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。血管生成是腫瘤體積增加的基礎(chǔ)，同時血管增多及通透性增強也增加了腫瘤細(xì)胞進(jìn)入血管的機會，從而使腫瘤細(xì)胞容易通過靜脈、淋巴管吻合處從血液循環(huán)中進(jìn)入淋巴管，所以腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的幾率隨著血液循環(huán)中腫瘤細(xì)胞的增加而增高，因此，腫瘤血管生成對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有間接促進(jìn)作用。

目前發(fā)現(xiàn)的MMPs有20余種，主要由5個亞類組成：①Ⅰ型膠原酶，MMP-1、MMP-8、MMP-13，主要降解Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型膠原；②明膠酶類，MMP-2、MMP-9，降解Ⅳ型、Ⅴ型膠原，彈性蛋白，纖維連接蛋白，層黏蛋白；③基質(zhì)溶解素類，MMP-3、MMP-7、MMP-11、間質(zhì)溶酶MMP-7、彈性蛋白酶MMP-12，降解彈性蛋白、纖維連接蛋白、層黏蛋白、α2抗胰蛋白酶等；④膜型MMPs，包括MT-MMP1、MT-MMP2、MT-MMP3、MT-MMP4；⑤其他類型MMPs，MMP-19、MMP-23。基因定位大多數(shù)位于11q22。

所有MMPs具有相似的結(jié)構(gòu)特點，由功能各不相同的3部分組成即氨基酸的信號肽和前肽部分，中間的催化活性區(qū)域和羧基端的類血紅素結(jié)合蛋白區(qū)基質(zhì)金屬蛋白酶在腫瘤浸潤、轉(zhuǎn)移中的作用可概括為：①破壞局部組織結(jié)構(gòu)，利于腫瘤生長；②破壞基底膜屏障，利于腫瘤轉(zhuǎn)移；③通過對細(xì)胞外基質(zhì)的改建，促進(jìn)腫瘤新生血管形成；④調(diào)節(jié)細(xì)胞黏附；⑤促血管生成作用。

MMP-7由于缺乏與血紅素結(jié)構(gòu)蛋白同源序列而成為MMPs家族中最小成員，基因位于11q21q22，cDNA全長1 094bp，其作用底物主要是基質(zhì)中的蛋白多糖和糖蛋白。MMP-7由腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生且能活化其他MMPs成員如MMP-2、MMP-9及滅活Serpins（絲氨酸蛋白酶抑制劑）。而MMP-2的主要底物是Ⅳ型膠原，主要作用是能分解基底膜中的纖維連接蛋白和層黏連蛋白，因此MMP-7在腫瘤細(xì)胞突破基底膜屏障而浸潤轉(zhuǎn)移中起重要作用。本研究顯示，乳腺浸潤性導(dǎo)管癌中MMP-7的陽性表達(dá)率明顯高于正常乳腺組織。曹蕾等［10］也有結(jié)果證明，MMP-7蛋白在乳腺癌中的陽性表達(dá)率和表達(dá)量均高于正常乳腺組織及乳腺良性腫瘤和乳腺增生性病變。且乳腺癌中MMP-7的表達(dá)水平與乳腺癌病理組織學(xué)分級、臨床分期及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，這一結(jié)果在康穎等［11］的研究中也得到相同的結(jié)論。本研究提示MMP-7不僅可能參與了乳腺癌的發(fā)生和發(fā)展，同時也參與了乳腺癌的轉(zhuǎn)移過程。

目前研究發(fā)現(xiàn)VEGF與MMP-7在一些腫瘤的血管生成及浸潤轉(zhuǎn)移過程中具有某種內(nèi)在聯(lián)系。Hashimoto等［12］研究表明，MMP-1、MMP-3、MMP-7、MMP-9、MMP-13能加工結(jié)締組織生長因子，使之不能與VEGF受體結(jié)合，從而間接釋放VEGF，促進(jìn)血管形成。Mit Siades等［13］認(rèn)為MMP-7能降解細(xì)胞膜上的Fas配體，抑制Fas介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長，可能間接促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞分泌VEGF。提示VEGF和MMP-7在腫瘤惡性生物學(xué)行為中可能有內(nèi)在聯(lián)系，共同促進(jìn)惡性腫瘤的血管形成與向遠(yuǎn)處侵襲轉(zhuǎn)移。本研究顯示，VEGF與MMP-7之間具有相關(guān)關(guān)系，但尚不能認(rèn)為2個指標(biāo)在乳腺癌的檢出上差異有統(tǒng)計學(xué)意義，因此有關(guān)VEGF與MMP-7在乳腺癌發(fā)生、發(fā)展中的作用與聯(lián)系還需要進(jìn)一步探討。

VEGF和MMP-7在乳腺癌中的表達(dá)規(guī)律及其與腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移行為間的關(guān)系，可為乳腺癌的預(yù)后估計及靶向治療開辟一條新的途徑。VEGF本身在血管形成中的作用已較清楚，與MMP之間的密切關(guān)系及相互作用的具體機制有待進(jìn)一步研究。

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（本文編輯：劉斯靜）

RELATIONSHIP OF VEGF AND MMP-7 PROTEINS EXPRESSED IN BREAST DUCTAL CARCINOMA IN SITU AND INFILTRATING DUCTAL CARCINOMA

ZHANGWei1，ZHANG Feiyan1，LIFang1，LILu2，AN Huiqin3
（1.Depertment of Pathology，the Second Hospital of Baoding City，Hebei Province，Baoding 071051，China；
2.Depertmentof Anesthesiology，the Affiliated Hospital of HebeiUniversity，Baoding 071000，China；
3.Depertmentof Otolaryngology，the People′sHospital of Hebei Province，Shijiazhuang 050051，China）

ObjectiveTo investigate the expression and relationship of vascular endothelial growth factor（VEGF）andmatrixmetalloproteinases-7（MMP-7）proteins in breastductal carcinoma in situ and infiltrating ductal carcinoma.MethodsImmunohistochemical method was used to detect the expression of VEGF and MMP-7 proteins in 25 breast ductal carcinoma in situ，68 breast infiltrating ductal carcinoma tissues and 17 normal breast tissue.ResultsThe positive rates of VEGF and MMP-7 in breast ductal carcinoma in situ and breast infiltrating ductal carcinoma tissues were（92.00%，88.24%）and（84.00%，83.82%），respectively.They were significantly higher than those in normal group（47.06%and 52.94%，P＜0.05）.The expression of VEGF and MMP-7 was significantly correlated with differentiation，TNM stage and lymph node metastasis（P＜0.05）.ConclusionVEGF and MMP-7 may all be involved in the carcinogenesis and progression of breast ductal carcinoma.And they maybe play a synergetic role in the process of breast infiltrating ductal carcinoma.

breast neoplasms；vascular endothelial growth factor A；matrix metalloproteinases7

R737.9

A

1007-3205（2012）08-0914-05

2012-02-22；

2012-04-26

張偉（1971-），女，河北平鄉(xiāng)人，河北省保定市第二醫(yī)院副主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)學(xué)士，從事臨床病理診斷研究。

10.3969/j.issn.1007-3205.2012.08.016