唑來膦酸聯(lián)合放療治療骨轉(zhuǎn)移癌的臨床分析

元建華 彭大為 李建旺 王美清

骨轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤最常見的轉(zhuǎn)移部位，骨轉(zhuǎn)移癌的發(fā)生率為30% ～85%，比原發(fā)性骨腫瘤高，其中80%由乳腺癌、前列腺癌和肺癌引起［1］。我科自2009年5月～2011年5月對(duì)128例骨轉(zhuǎn)移癌患者采用單獨(dú)放療或聯(lián)合唑來膦酸進(jìn)行治療，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

128例患者，年齡33～86歲，中位年齡57歲，男性82例，女性46例。患者均經(jīng)病理或細(xì)胞學(xué)證實(shí)為惡性腫瘤(原發(fā)于骨除外)，且經(jīng)X線、CT或MRI等影像學(xué)檢查證實(shí)有單發(fā)或多發(fā)骨轉(zhuǎn)移灶(病理性骨折除外)，并伴有Ⅱ級(jí)或Ⅱ級(jí)以上疼痛。其中肺癌49例，乳腺癌17例，前列腺癌10例，肝癌10例，鼻咽癌6例，不明原發(fā)灶13例，大腸癌9例，胃癌、腎癌各4例，膽管癌2例，甲狀腺癌、膀胱癌、食管癌及宮頸癌各1例。轉(zhuǎn)移部位為:腰椎58例，胸椎43例，頸椎15例，骶椎15例，肋骨33例，骶髂關(guān)節(jié)27例，肩胛骨19例，髂骨17例，股骨11例，顱骨5例。所有患者4周內(nèi)未接受化療和內(nèi)分泌治療，觀察部位未接受放療;治療前無心、肝、腎功能明顯異常，美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)評(píng)分≤3級(jí)。128例分成2組，A組有21例使用非阿片類鎮(zhèn)痛藥(如布洛芬、消炎痛、撲熱息痛等)止痛，39例使用阿片類藥(如可待因、曲馬多、美施康定等);B組有23例使用非阿片類鎮(zhèn)痛藥，45例使用阿片類藥。2組患者在年齡、性別、骨單(多)發(fā)轉(zhuǎn)移灶、疼痛強(qiáng)度、一般狀況及原發(fā)灶情況方面，具有可比性(P＞0.05)。

1.2 方法

128例患者都接受骨轉(zhuǎn)移灶的局部放射治療，分次劑量3 Gy/次，總劑量30～33 Gy有93例;分次劑量 2 Gy/次 ，總劑量40～50 Gy有35例。單純放療組 (A組，60例):放療采用直線加速器6 MV X射線;唑來膦酸組(B組，68例):唑來膦酸4 mg+生理鹽水或5%葡萄糖注射液100 ml靜脈滴注15 min以上，唑來膦酸應(yīng)與放療同時(shí)應(yīng)用。每3～4周重復(fù)，共3次。

1.3 觀察指標(biāo)及療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 疼痛分級(jí)及止痛療效評(píng)價(jià) 疼痛按VRS分級(jí):0級(jí)為無痛;Ⅰ級(jí)為疼痛可耐受，不影響睡眠，可正常工作;Ⅱ級(jí)為疼痛明顯，不能耐受，睡眠受干擾，需要一般性止痛、鎮(zhèn)靜、安眠藥物;Ⅲ級(jí)為疼痛劇烈，伴有植物神經(jīng)功能紊亂 ，睡眠嚴(yán)重受干擾，需要麻醉性藥物。止痛療效評(píng)價(jià):顯效為疼痛減輕≥2級(jí);有效為疼痛減輕1級(jí);無效為疼痛未減輕或加重。總有效率為顯效加有效。治療前和治療結(jié)束時(shí)各評(píng)價(jià)1次。

1.3.2 活動(dòng)能力評(píng)價(jià) 活動(dòng)能力:0級(jí)為活動(dòng)自如，不受影響;Ⅰ級(jí)為活動(dòng)輕度受限，生活可自理;Ⅱ級(jí)為活動(dòng)明顯受限，需要?jiǎng)e人幫助;Ⅲ級(jí)為活動(dòng)完全受限，臥床不起。療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn):顯效為活動(dòng)能力提高2級(jí)或以上;有效為活動(dòng)能力提高1級(jí);無效為活動(dòng)能力未提高或下降。總有效率為顯效加有效。治療前和治療結(jié)束時(shí)各評(píng)價(jià)1次。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 疼痛緩解情況

A組(單純放療組)有效率為78.3%，B組(唑來膦酸組)有效率為 91.2%，B 組有效率高于 A 組(χ2=4.16，P ＜0.05)，見表1。

表1 治療結(jié)束時(shí)2組疼痛緩解情況(例)

2.2 活動(dòng)能力改善情況

A組總有效率為75.0%，B組總有效率為86.8% 。結(jié)果顯示 B 組有效率高于 A 組(χ2=2.90，P ＞0.05)，見表2。

表2 治療結(jié)束時(shí)2組活動(dòng)能力改善情況(例)

2.3 治療后止痛藥使用情況

A組21例使用非阿片類藥物的患者中有18例不再使用止痛藥，2例仍需使用非阿片類鎮(zhèn)痛藥，1例需改用阿片類藥物;39例使用阿片類藥物的患者中有20例不再使用止痛藥，13例只需使用非阿片類鎮(zhèn)痛藥，4例仍需阿片類鎮(zhèn)痛藥，2例需加大阿片類鎮(zhèn)痛藥的劑量，未使用止痛藥的患者占63.3%。B組23例使用非阿片類藥物的患者中有21例不再使用止痛藥，1例仍需使用非阿片類鎮(zhèn)痛藥，1例需改用阿片類藥物;45例使用阿片類藥物的患者中有25例不再使用止痛藥，16例只需使用非阿片類鎮(zhèn)痛藥，2仍需阿片類鎮(zhèn)痛藥，2例需加大強(qiáng)阿片類鎮(zhèn)痛藥的劑量，未使用止痛藥的患者占67.6%。2組治療后未使用止痛藥的情況無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異(χ2=0.1，P ＞0.05)，見表3。

表3 治療前后止痛藥使用情況(例)

2.4 不良反應(yīng)

2組患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重放療或藥物不良反應(yīng)。唑來膦酸組有9例出現(xiàn)發(fā)熱(體溫＜38℃)，6例同時(shí)伴輕度骨關(guān)節(jié)痛或肌肉酸痛，6例發(fā)生低鈣血癥，均在停藥后自行或經(jīng)對(duì)癥處理后緩解。唑來膦酸組有7例出現(xiàn)Ⅰ～Ⅱ度骨髓抑制，3例Ⅲ度骨髓抑制，5例輕度放射性皮炎，3例輕度惡心、嘔吐、腹部不適反應(yīng)，3例疲乏;單純放療組有4例出現(xiàn)I～Ⅱ度骨髓抑制，2例Ⅲ度骨髓抑制，4例輕度放射性皮炎，3例輕度惡心、嘔吐、腹部不適反應(yīng)，2例疲乏。2組不良反應(yīng)發(fā)生無顯著差異(P＞0.05)。2組均未發(fā)現(xiàn)有肝腎功能及心功能損害患者。

3 討論

骨是惡性腫瘤最常見的轉(zhuǎn)移部位之一，約占遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的50%，其中50% ～75%骨轉(zhuǎn)移患者需要治療來緩解骨痛［2］。大多數(shù)骨轉(zhuǎn)移發(fā)生在中軸骨的紅骨髓，此處血流豐富，而且血流緩慢，癌細(xì)胞易在此處種植，腫瘤干細(xì)胞易在這里形成轉(zhuǎn)移灶。骨轉(zhuǎn)移瘤主要表現(xiàn)為頑固性疼痛。臨床治療方法主要有三階梯止痛療法、放療、化療、手術(shù)、放射性核素治療、二磷酸鹽治療及內(nèi)分泌治療等。

放射治療用于治療骨轉(zhuǎn)移癌疼痛，疼痛緩解率為70%～90%［1］，目前已成為常規(guī)治療方法。局部放療后癌細(xì)胞出現(xiàn)變性壞死，從而減輕壓迫癥狀，并抑制化學(xué)性致痛介質(zhì)的釋放(如前列腺素、白介素-I和腫瘤壞死因子等)，從而達(dá)到止痛效果。放療后還可導(dǎo)致膠原蛋白合成增加并產(chǎn)生大量血管纖維基質(zhì)，成骨細(xì)胞活性增加而形成新骨。

雙磷酸鹽是治療骨轉(zhuǎn)移癌最常見的藥物，可取代骨基質(zhì)的焦磷酸鹽與羥基磷灰石晶體結(jié)合，阻止骨組織的生長和分解，對(duì)患者骨代謝產(chǎn)生有利影響［3］。唑來膦酸是第3代雙膦酸鹽，是1種咪唑衍生物，其環(huán)狀側(cè)鏈上含有2個(gè)氮原子，據(jù)報(bào)道理論上比帕米膦酸二鈉作用強(qiáng)度大850倍，是目前作用最強(qiáng)的雙膦酸鹽［4］，具有起效快、作用時(shí)間長、患者耐受性良好等優(yōu)點(diǎn)。其主要作用機(jī)制是通過抑制破骨細(xì)胞的活性及破骨細(xì)胞在骨質(zhì)吸收部位的聚集;抑制成熟破骨細(xì)胞的功能及誘導(dǎo)其凋亡;抑制破骨細(xì)胞合成并釋放前列腺素等疼痛和炎癥介質(zhì);同時(shí)還可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡或抑制血管生長，從而直接抑制腫瘤的發(fā)展［5～8］。不良反應(yīng)主要為發(fā)熱、流感癥狀及低鈣血癥。Rosen等［9］對(duì)唑來膦酸治療非小細(xì)胞肺癌及其他實(shí)體瘤骨轉(zhuǎn)移長達(dá)21個(gè)月的療效和安全性進(jìn)行了分析，唑來膦酸可使患者發(fā)生骨骼事件的危險(xiǎn)下降31%，長期應(yīng)用唑來膦酸的耐受性較好。

本研究結(jié)果表明，唑來膦酸聯(lián)合放療疼痛有效率為91.2%，優(yōu)于單純放療，2組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)，與吳瑾等報(bào)道的唑來膦酸聯(lián)合放療治療骨轉(zhuǎn)移癌疼痛的療效相近［10］;活動(dòng)能力改善總有效率為86.8%，高于單純放療(P＞0.05);治療后未使用止痛藥的所占比例為67.6%，也高于單純放療組(P＞0.05)。說明唑來膦酸組的療效要好于單純放療組。在實(shí)體瘤骨轉(zhuǎn)移方面，放療能夠有效殺滅局部骨轉(zhuǎn)移灶的腫瘤細(xì)胞，抑制骨質(zhì)破壞;唑來膦酸能選擇性地抑制破骨細(xì)胞的骨溶解吸收，并誘導(dǎo)某些腫瘤細(xì)胞凋亡，兩者聯(lián)合具有協(xié)同作用。2組治療中未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，放射性皮炎、惡心嘔吐、疲乏及骨髓抑制等不良反應(yīng)發(fā)生率相近。

綜上所述，唑來膦酸聯(lián)合放療能更好地控制骨轉(zhuǎn)移癌的疼痛，提高活動(dòng)能力及生活質(zhì)量，且使用方便，安全性好，不良反應(yīng)小，值得臨床推廣使用。

［1］ 谷銑之，殷蔚伯，余子豪，等.腫瘤放射治療學(xué)〔M〕.北京:中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社，2008:1191.

［2］ Hoskin P，Makin W.Oncology for Palliative Medicine〔M〕.2nd ed.New York:Oxford University Press，2003:271 ～289.

［3］ Coukell AJ，Markham A.Pamidronate:a review of its use in osteolytic bonemetastases，tumour-induced hyperealcaemia and Paget，s disease of bone〔J〕.Drugs＆Aging，1998，12(2):149.

［4］ Green JR，Muller K，Jaegg KA.Preclinical pharmacology of CGP 42＇446:a new，potent，heterocyclic bisphosphonate compound〔J〕.JBone Miner Res，1994，9(5):745.

［5］ Rogers MJ，Gordon S，F(xiàn)rith JC，et al.New insights into themolecular mechanisms of action of bisphosphonates〔J〕.Curr Pharm Des，2003，9(32):2643.

［6］ Senaratne SG，Pifianov G，Mansi JL，etal.Bisphosphonates induce apoptosis in human breast cancer cell lines〔J〕.Br JCancer，2000，82(8):1459.

［7］ Boissier S，F(xiàn)en＇eras M，Peyruchaud O，et al.Bisphosphonates inhibit breast and prostate carcinoma cell invasion:an early event in the formation of bonemetastases〔J〕.Cancer Res，2000，60:2949.

［8］ Wood J，Bonjean K，Ruetz S，et al.Novel antiangiogenic effects of the bisphosphonate compound zoledronic acid〔J〕.JPharmacol Exp Ther，2002，302(3):1055.

［9］ Rosen LS，David G，Simon T，et al.Long-term efiqeacy and safety of zoledronic acid in the treatmentof skeletalmetastases in patientswith nonsmall cell lung carcinoma and other solid tumors:A randomized，phase Ⅲ double-blind，placebo-controled trial〔J〕.Cancer，2004，100(12):2613.

［10］ 吳 瑾，周莉華，蔣曉東.唑來膦酸聯(lián)合放療治療骨轉(zhuǎn)移癌臨床研究〔J〕.實(shí)用癌癥雜志，2007，22(4):404.