血清腫瘤標志物單項及聯合檢測在肺癌診斷中的臨床價值

方東風 汪德明

肺癌是發病率最高并呈上升趨勢的惡性腫瘤［1］，目前肺癌已躍居我國城市人口惡性腫瘤死因的第1位［2］。由于肺癌的起病一般比較隱匿，惡性程度高，因此早期診斷肺癌對于提高療效有著重要的意義。血清腫瘤標志物檢測已應用多年，是早期發現腫瘤的重要途徑，并且可以從分子生物學角度對肺癌進行分子診斷、分期和分型［3］。但單個腫瘤標志物檢測陽性率不高，我們檢測了目前常用的與肺癌有關的癌胚抗原(Carcinoembryonic antigen，CEA)、糖 類 抗 原 19-9(CA19-9)、糖類抗原125(CA125)、細胞角蛋白19片斷(Cytokeratinfragment 19，CYFRA21-1)、神經特異性烯醇化酶(Neuron-specific enolase，NSE)、鱗狀細胞抗原(SCC-Ag)6種標志物，并探討腫瘤標志物的單項和聯合檢測對肺癌輔助診斷的意義。

1 材料與方法

1.1 一般資料

肺癌組92例，男性61例，女性31例，年齡39～82歲，平均年齡(57±11)歲。非小細胞肺癌76例，其中鱗癌47例，腺癌29例;小細胞肺癌(SCLC)16例。所有病例均有明確的病理診斷，治療前即做腫瘤標志物聯合檢測。

肺良性疾病組92例，男性57例，女性35例，年齡30～82歲，平均年齡(60±9)歲。肺炎52例，肺心病29例，肺結核7例，支氣管擴張4例。所有病例均經臨床和病理檢查證實。

正常對照組92例，男性54例，女性38例，年齡28～61歲，平均年齡(46±10)歲，均為本院健康體檢者。

1.2 方法

1.2.1 標本采集 所有研究對象均于清晨抽取空腹靜脈血3.0 ml，室溫靜置20 min，3 500轉/min離心10 min，取上清液保存于－20℃冰箱待測。

1.2.2 測定指標方法、儀器及試劑 采用化學發光免疫法測定血清 CEA、CYFRA21-1、CA125、CA19-9、NSE、SCC-Ag含量水平。測定儀器為德國索林全自動化學發光免疫分析儀，均使用配套試劑盒，嚴格按儀器和試劑盒說明書進行操作。

1.2.3 陽性結果判斷 6項腫瘤標志物的血清陽性界值分別以 CEA ＞5.0 ng/ml，CYFRA21-1 ＞3.3 ng/ml，CA125 ＞ 35 U/ml，CA19-9 ＞ 37 U/ml，NSE ＞ 16.3 ng/ml，SCC-Ag ＞1.81 ng/ml判斷為陽性。

1.3 統計學處理

所有數據采用SPSS17.0統計軟件進行分析，計量數據以均數±標準差(s)表示，兩組間均數的比較用t檢驗，多組間均數的比較用F分析，計數數據采用χ2檢驗，以P＜0.05表示差異有顯著性。

2 結果

2.1 血清腫瘤標志物在正常對照組、肺良性疾病組、肺癌組中含量水平分析

肺癌組中 CEA、CYFRA21-1、CAl25、CAl9-9、NSE及SCC-Ag血清水平較肺良性疾病組和健康體檢組明顯升高，差異具有統計學意義(P均＜0.05)，其中以血清CEA、CYFRA21-1和CA125的水平升高最顯著;肺良性病組和健康體檢組比較無明顯差異(P＞0.05)，見表 1。

表1 各組血清中腫瘤標志物水平分析(s)

表1 各組血清中腫瘤標志物水平分析(s)

注:*為與正常對照組及肺良性疾病組比較，P＜0.05

檢測指標 正常對照組 肺良性疾病組 肺癌組CEA 1.9 ±1.0 3.6 ±1.6 42.6 ±25.8*CYFRA21-1 1.1 ±0.9 2.1 ±1.4 38.2 ±12.5*CA125 15.9 ±5.4 18.8 ±6.3 136.4 ±35.2*CA19-9 11.7 ±5.3 14.8 ±8.6 62.5 ±11.3*NSE 12.4 ±7.7 15.6 ±8.3 27.7 ±9.5*SCC-Ag 0.6 ±0.5 1.4 ±1.5 2.5 ±1.9*

2.2 血清腫瘤標志物在肺癌分型中的陽性率比較

CEA、NSE分別在肺腺癌、小細胞肺癌中高表達，而肺鱗癌中有2項腫瘤標志物CYFRA21-1及SCC-Ag高表達，與腺癌和小細胞癌比較差異有統計學意義(P＜0.05)，見表2。

2.3 血清腫瘤標志物單項或聯合檢測在肺癌診斷中的性能比較

單項檢測診斷肺癌，CYFRA21-1的靈敏性最高(58.7%)，CA19-9 的特異性最高(91.8%);而6 項指標聯合檢測的靈敏性及準確度顯著提高，分別達到92.4%和83.7%，與任何單項比較差異均有統計學意義(P ＜0.05)，見表3。

表2 血清中腫瘤標志物在各類肺癌中的陽性率比較(例，%)

表3 腫瘤標志物單測和聯檢對肺癌診斷性能比較(例，%)

3 討論

隨著分子生物學和免疫學的不斷發展，腫瘤標志物檢測已成為肺癌診斷和預后判斷的1種重要方法［4］，目前確認的具有診斷價值的腫瘤標志物包括:癌胚抗原(CEA)、鱗狀細胞癌相關抗原(SCC-Ag)、細胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)、糖類抗原125(CA125)、糖類抗原19-9(CA19-9)、神經元特異性烯醇化酶(NSE)等［5～8］。但單項腫瘤標志物檢測的價值有限，我們進一步探討了多種腫瘤標志物聯合檢測對于肺癌診斷的臨床意義。

CEA檢測已被廣泛應用于多種腫瘤的輔助診斷，也是最早用于診斷非小細胞肺癌的重要標志物，是最具特異性的癌胚抗原之一，對肺腺癌的陽性預測值較高。在本文中肺癌組血清CEA水平顯著高于非癌組，其中腺癌組的陽性率(69.0%)顯著高于鱗癌及小細胞肺癌組 (P ＜0.05)。

CYFRA21-1是細胞角蛋白19片段(CK19)，腫瘤細胞溶解或壞死時，激活的蛋白酶可加速細胞角蛋白降解，CYFRA21-1釋放入血清，致血中CYFRA21-1含量升高。CYFRA21-1在肺鱗癌中的敏感性明顯高于肺腺癌，目前認為CYFRA21-1已成為檢測肺鱗癌的首選指標［9］。本文中肺鱗癌組CYFRA21-1陽性率顯著高于肺腺癌及小細胞肺癌組(P＜0.05)。

CA125是糖蛋白復合物，主要存在于卵巢癌細胞表面，通常由于細胞間連接和基膜的作用而無法釋放入血中，當組織惡變或浸潤性腫瘤破壞組織結構時，CA125即釋放入血中使血清CA125升高。而且Shitrit等研究證實，血清CA125對肺癌診斷也具有一定的價值［10］。在本文中肺癌組血清CA125水平顯著高于非肺癌組(P ＜0.05)。

CA19-9是1種低聚糖類腫瘤相關抗原，是消化道腫瘤的常見標志物，其在胰腺癌中呈高度表達。近年研究發現，CA19-9在肺癌中也有一定表達。有研究報道肺腺癌細胞可直接產生CA19-9。在本文中CA19-9單項檢測在肺癌診斷中的特異性最高，為91.8%。

NSE是烯醇化酶的同工酶，是肝糖分解的多肽酶類。有研究表明NSE對于肺小細胞癌診斷的敏感性明顯高于其他類型肺癌，而且對血清NSE的檢測有助于判斷肺癌的組織學類型和分期［11］。本文中SCLC患者血清NSE陽性率，明顯高于NSCLC(P＜0.05)。

SCC-Ag最初用做宮頸癌的腫瘤標志物，后來發現SCC-Ag也是肺鱗癌較特異的標志物。本文中肺鱗癌組SCC-Ag陽性率為61.7%，明顯高于肺腺癌及小細胞肺癌組(P ＜0.05)。

上述各項血清腫瘤標志物的檢測均可用于肺癌的早期診斷、病理分型、預后判斷等。有研究發現可通過NSE與CYFRA21-1(N/C)的比值來預測病理類型［12］。

因考慮到肺癌組織來源的復雜性，腫瘤抗原表達具有異質性，腫瘤細胞生物學行為的多樣化和治療過程中異質化的可能，單一腫瘤標志物往往具有一定的局限性，目前傾向于多種腫瘤標志物聯合檢測，以提高診斷的敏感性和準確度。本文中6種腫瘤標志物聯合檢測，其敏感性(92.4%)和準確度(83.7%)均較單一檢測明顯提高(P＜0.05)。

因此，多項腫瘤標志物聯合檢測，在肺癌的早期診斷、估計預后、復發及轉移等方面都具有重要的臨床價值，且檢測方便，患者負擔輕，應進一步推廣應用。

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