續隨子醇Ｌ７１３，２８３二萜類化合物溶液構象的分子模擬

摘要：將續隨子醇Ｌ７１３，２８３二萜類化合物放入甲醇和氯仿兩種不同極性的溶液中，分別進行長時間的分子動力學模擬。結果表明，續隨子醇Ｌ７１３，２８３二萜類化合物在氯仿溶液中更穩定，構象波動幅度更小；續隨子醇Ｌ７１３，２８３二萜類化合物五元環和十一元環側鏈上的Ｏ７１及Ｏ１５與甲醇羥基所形成的較穩定氫鍵是其易溶于含氧有機溶劑的重要驅動力。基于續隨子醇Ｌ７１３，２８３二萜類化合物在氯仿溶液中的３個代表性構象，用密度泛函理論優化獲得它們的穩定構象、靜電勢電荷及鍵參數。模擬結果與試驗吻合較好，為基于配體結構的藥物分子設計提供了理論基礎。

關鍵詞：續隨子醇；構象；藥物設計；分子動力學模擬；密度泛函理論

中圖分類號：Ｑ９４９．７５３．５；Ｏ６２９．６＋１；Ｏ６２１．１４＋２ 文獻標識碼：Ａ 文章編號：0439－８114（２０12）16－3545-05

Molecular Modeling of the Solution Conformation of Euphorbia lathyris Alcohol

L713， 283 Diterpenoid Compound

ＨＵ Ｊｉａｎ－ｐｉｎｇ１，ＬＩＵ Ｗｅｉ２，ＴＡＮＧ Ｄｉａｎ－ｙｏｎｇ１，ＣＨＥＮG Ｙｉｎｇ１，ＣＨＥＮ Ｆｅｎｇ－ｚｈｅｎｇ１，ＣＨＡＮＧ Ｓｈａｎ３

（１． Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｓｉｇｎ Ｃｅｎｔｅｒ，Ｃｏｌｌｅｇｅ of Ｌｉｆｅ ａｎｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｌｅｓｈａｎ Ｎｏｒｍａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ， Ｌｅｓｈａｎ ６１４００４， Ｓｉｃｈｕaｎ， Ｃｈｉｎａ；

２． Ｋｅｙ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ ａｎｄ Ｅｄｉｂｌｅ Ｐｌａｎｔｓ Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ， Faculty of Biotechnology Industry， Ｃｈｅｎｇｄｕ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ， Ｃｈｅｎｇｄｕ ６１０１０６， Ｃｈｉｎａ； ３． Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ， Ｓｏｕｔｈ Ｃｈｉｎａ Ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ， Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ ５１０６４２， Ｃｈｉｎａ）

Ａｂｓｔｒａｃｔ： Ｔｗｏ ｌｏｎｇ－ｔｉｍｅ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｄｙｎａｍｉｃｓ ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎｓ ｗｅｒｅ ｃａｒｒｉｅｄ ｏｕｔ ｆｏｒ Ｅｕｐｈｏｒｂｉａ （Ｅｕｐｈｏｒｂｉａ ｌａｔｈｙｒｉｓ Ｌ．） ａｌｃｏｈｏｌ Ｌ７１３， ２８３ ｄｉｔｅｒｐｅｎｏｉｄ ｃｏｍｐｏｕｎｄ ｉｎ ｍｅｔｈａｎｏｌ ａｎｄ ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ ｓｏｌｖｅｎｔｓ， ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ． Ｔｈｅ ｒｅｓｕｌｔｓ ｓｈｏｗｅｄ ｔｈａｔ Ｅｕｐｈｏｒｂｉａ ａｌｃｏｈｏｌ Ｌ７１３， ２８３ ｄｉｔｅｒｐｅｎｏｉｄ ｃｏｍｐｏｕｎｄ ｗａｓ ｍｏｒｅ ｓｔａｂｌｅ ｉｎ ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ ｓｏｌｖｅｎｔ； ａｎｄ ｉｔｓ ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｆｌｕｃｔｕａｔｉｏｎ ａｍｐｌｉｔｕｄｅ ｗａｓ ｓｍａｌｌｅｒ． Ｔｈｅ ｍａｉｎ ｄｒｉｖｉｎｇ ｆｏｒｃｅ ｆｏｒ Ｅｕｐｈｏｒｂｉａ ａｌｃｏｈｏｌ Ｌ７１３， ２８３ ｄｉｔｅｒｐｅｎｏｉｄ ｃｏｍｐｏｕｎｄ ｂｅｉｎｇ ｅａｓｉｌｙ－ｓｏｌｕｂｌｅ ｉｎ ｏｘｙｇｅｎ－ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｏｌｖｅｎｔ ｗａｓ ｔｈａｔ ｔｈｅ Ｏ７１ ａｎｄ Ｏ１５ ｏｎ ｔｈｅ ｓｉｄｅ－ｃｈａｉｎｓ ｏｆ ｔｈｅ ｆｉｖｅ－ｃｙｃｌｅ ａｎｄ ｅｌｅｖｅｎ－ｃｙｃｌｅ ｆｏｒｍｅｄ ｓｔａｂｌｅ ｈｙｄｒｏｇｅｎ－ｂｏｎｄｓ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｈｙｄｒｏｘｙｌ ｏｆ ｍｅｔｈａｎｏｌ． Ｂａｓｅｄ ｏｎ ｔｈｅ ｔｈｒｅｅ ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅ ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｅｕｐｈｏｒｂｉａ ａｌｃｏｈｏｌ Ｌ７１３， ２８３ ｄｉｔｅｒｐｅｎｏｉｄ ｃｏｍｐｏｕｎｄ ｉｎ ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ ｓｏｌｖｅｎｔ， ｔｈｅ ｓｔａｂｌｅ ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ， ｅｌｅｃｔｒｏｓｔａｔｉｃ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ （ＥＳＰ） ｃｈａｒｇｅｓ ａｎｄ ｂｏｎｄ ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ ｗｅｒｅ ｏｂｔａｉｎｅｄ ｔｈｒｏｕｇｈ ｄｅｎｓｉｔｙ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｔｈｅｏｒｙ． Ｔｈｅ ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｒｅｓｕｌｔ ｗａｓ ａｃｃｏｒｄａｎｔ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｄａｔａ， ｗｈｉｃｈ ｐｒｏｖｉｄｅｄ ｔｈｅ ｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌ ｂａｓｉｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｒｕｇ ｄｅｓｉｇｎ ｂａｓｅｄ ｏｎ ｔｈｅ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ ｌｉｇａｎｄ．

Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ： Ｅｕｐｈｏｒｂｉａ ａｌｃｏｈｏｌ； ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ； ｄｒｕｇ ｄｅｓｉｇｎ； ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｄｙｎａｍｉｃｓ ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ； ｄｅｎｓｉｔｙ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｔｈｅｏｒｙ

分子模擬作為理論化學的一個重要領域，已經成為繼試驗、理論之后的第三種研究手段。常用的計算方法有分子動力學（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｄｙｎａｍｉｃｓ，ＭＤ）模擬以及密度泛函理論（Ｄｅｎｓｉｔｙ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｔｈｅｏｒｙ， ＤＦＴ）等。前者不但能給出體系在原子水平上的運動細節，而且還可提供位置漲落和構象變化等詳細信息；ＤＦＴ則可以解決原子、分子中的許多問題，如單點能的計算、振動光譜的研究、催化活性部位的預測以及分子結構優化等。綜合使用ＭＤ模擬和ＤＦＴ來研究藥物分子的優勢構象及電荷分布等技術一直是國際上藥物化學理論研究的主流［１，２］。續隨子（Ｅｕｐｈｏｒｂｉａ ｌａｔｈｙｒｉｓ Ｌ．）為大戟科（Ｅｕｐｈｃｒｂｉａｃｅａｅ）大戟屬（Ｅｕｐｈｏｒｂｉａ Ｌ．）二年生草本植物，廣泛分布于中國各地。續隨子的種子又名千金子，形狀橢圓，含有二萜類、三萜類、香豆素和揮發油等成分，在中醫臨床上主要用于治療水腫、痰飲、積聚脹滿、血瘀經閉等癥，還可用于治療血吸蟲、肝硬變、腎性水腫等疾病［３，４］。細胞學研究表明，續隨子二萜類化合物有刺激皮膚和抑制腫瘤生長的作用，在體外表現出明顯的抗腫瘤和抗ＨＩＶ的生物活性［５］。李忌等［６］以長春堿（Ｖｉｎｃａｌｅｕｋｏｂｌａｓｔｉｎｅ ｓｕｌｆａｔｅ）為陽性對照，從大戟屬植物中分離得到了５個對肝癌ＳＭＭＣ－７２２１、肺腺癌以及胃腺癌ＭＣ８０－３細胞的生長均具有較強抑制活性的天然二萜類化合物。Ｄｕａｒｔｅ等［７］和Ｃｏｒｅａ等［８］的體外化療試驗表明，續隨子醇二萜類化合物的抗癌活性強度與其化學結構密切相關，在分子五元環和十一元環均有影響抗癌活性的關鍵碳原子及官能團存在。細胞膜Ｐ－糖蛋白（Ｐ－ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ，Ｐ－ｇｐ）表達增加是癌癥治療產生多藥抗藥性（Ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，ＭＤＲ）的主要原因，而續隨子二萜類化合物可有效調節Ｐ－ｇｐ的表達，進而可能避免ＭＤＲ的發生［９－１１］。另外，續隨子擁有獨特的千金二萜烷型結構，進而可通過環合作用而產生復雜的多環結構，這是生物體中合成多種二萜類化合物的前體物［１２］。最近，Ｊｉａｏ等［１３］用包括二維ＮＭＲ在內的系列光譜方法確定了２個續隨子二萜類化合物的結構，并用Ｘ－ｒａｙ方法給出了它們的結構及立體構象。

盡管之前有較多對續隨子二萜類化合物結構以及藥理學方面的研究，但是結構－功能關系、活性官能團、構象變化和極性條件對分子構象的影響等一系列重要問題尚未見報道。試驗以目前結構研究最為徹底的續隨子二萜類化合物續隨子醇 Ｌ７１３，２８３（劍橋晶體數據庫Ｎｏｓ． ＣＣＤＣ７１３２８３）［１３］為例，首先將其置于甲醇和氯仿溶液中進行ＭＤ模擬，研究其構象變化；接著對代表性構象進行ＤＦＴ優化，獲得了續隨子醇Ｌ７１３，２８３二萜類化合物的收斂精細構象及其結構參數，并對體系穩定性、極性對構象的影響以及分子結構參數進行了較為詳細的研究。圖１給出了續隨子醇Ｌ７１３，２８３二萜類化合物的分子結構，為了后續對其電荷及氫鍵進行分析，所有原子序號均給出。從圖１可以看出，續隨子醇Ｌ７１３，２８３二萜類化合物的骨架是由五元環與十一元環駢合形成的，同時在其Ｃ２６和Ｃ３７位順式駢合了一個環丙烷。

１ 計算方法

綜合使用ＭＤ模擬和ＤＦＴ對續隨子醇Ｌ７１３，２８３二萜類化合物的溶液構象進行較為詳細的研究。將續隨子醇 Ｌ７１３，２８３二萜類化合物的劍橋晶體數據庫結構［１３］作為ＭＤ模擬的初始構象。ＭＤ模擬采用ＡＭＢＥＲ ９程序和ＧＡＦＦ力場［１４，１５］，具體操作是首先在溶質外圍分別加上甲醇和氯仿１．０ ｎｍ的去頭八面體溶劑盒，總共加了４０７個甲醇和１８６個氯仿分子，體系總原子分別為２ ５１８和１ ０１２個；在ＭＤ模擬之前，對體系進行２次能量優化，先約束溶質（約束力常數為 ２．０９×１０５ ｋＪ／（ｍｏｌ·ｎｍ２），用最陡下降法優化５ ０００步，再用共軛梯度法優化５ ０００步，然后去約束后再進行５ ０００步最陡下降法優化和５ ０００步共軛梯度法優化，收斂條件為能量梯度小于４．１８×１０－４ ｋＪ／（ｍｏｌ·ｎｍ２）。ＭＤ模擬分為兩步，第一步進行了２ nｓ約束溶質的ＭＤ模擬，約束力常數為４．１８×１０３ ｋＪ／（ｍｏｌ·ｎｍ２），期間溫度從０ Ｋ逐步升高到３００ Ｋ，第二步進行１０ ｎｓ的無約束恒溫ＭＤ模擬。在模擬中，用ＶＭＤ圖像顯示軟件實時跟蹤體系構象。采用ＳＨＡＫＥ算法［１６］約束鍵長，ＭＤ模擬的積分步長設為２ ｆｓ，非鍵相互作用截斷半徑設為１．２ ｎｍ，每隔１ ｐｓ采集１次構象，共采集了１０ ２００個構象。基于ＭＤ模擬方法獲得了續隨子醇Ｌ７１３，２８３二萜類化合物的３個代表性構象（ＣＬ３＿Ｓｎ，ｎ＝１～３），再使用Ｇａｕｓｓｉａｎ ０３程序包中的Ｂ３ＬＹＰ／６－３１１Ｇ（ｄ，ｐ）計算方法［２，１７］對這些構象進行幾何構型優化和振動頻率計算，得到它們的能量和精細構型，并計算了靜電勢（Ｅｌｅｃｔｒｏｓｔａｔｉｃ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ，ＥＳＰ）電荷信息。頻率計算表明，ＣＬ３＿Ｓｎ（ｎ＝１～３）的所有優化構型均為穩定結構（無虛頻）。

２ 結果與分析

２．１ ＭＤ模擬

續隨子醇Ｌ７１３，２８３二萜類化合物在甲醇及氯仿溶液中勢能和方均根偏差（Ｒｏｏｔ ｍｅａｎ ｓｑｕａｒｅ ｄｅｖｉａｔｉｏｎ，ＲＭＳＤ，反映了模擬體系中原子的空間位置與其初始位置的偏移程度）隨時間的動態變化情況見圖２。從圖２ａ可知，在２ nｓ之后，體系能量基本穩定，甲醇溶液中體系勢能是（－２６０±３９．９７） ｋｃａｌ／ｍｏｌ，氯仿溶液中則為（－９６７．９４±２７．７２） ｋｃａｌ／ｍｏｌ，波動率分別為１５．４０％和２．８６％。從圖２ｂ可以看出，體系在６ ｎｓ前基本穩定，之后有一定的波動。這可能是因為隨著ＭＤ模擬時間的延長，模擬采樣更加充分，會在不同的采樣空間收集到構象。續隨子醇Ｌ７１３，２８３二萜類化合物在甲醇和氯仿溶液中的整體ＲＭＳＤ分別為（０．１０７±０．０２１） ｎｍ和（０．０９３±０．０１９） ｎｍ，體系在非極性氯仿溶液中的構象與初始晶體結構的差別以及構象漲落幅度均小于在極性甲醇溶液中的。勢能和ＲＭＳＤ分析結果均表明，非極性環境有利于續隨子醇Ｌ７１３，２８３二萜類化合物的穩定，這可能與續隨子醇Ｌ７１３，２８３二萜類化合物是非極性的化合物相關。

隨后分析了續隨子醇Ｌ７１３，２８３二萜類化合物與甲醇溶液所形成的氫鍵，氫鍵采用幾何方法判定［１８］，即氫供體－氫原子－氫受體角度大于１３５°，氫供體－氫受體間距離小于０．３５ ｎｍ，此處氫供體是甲醇羥基上的氧原子，氫受體為續隨子醇Ｌ７１３，２８３二萜類化合物上的９個氧原子（圖１）。計算結果表明，除了Ｏ１３、Ｏ４９和Ｏ６９外，其他氧原子（包括Ｏ７）都能與甲醇形成中等強度的氫鍵，不過參與形成氫鍵的甲醇分子呈動態變化，可見續隨子醇Ｌ７１３，２８３二萜類化合物分子在甲醇溶液中整體運動較為劇烈。通過計算氫鍵占有率（即氫鍵構象在整個模擬軌跡中所出現的幾率）發現，續隨子醇五元環和十一元環上的Ｏ７１和Ｏ１５與甲醇羥基所形成的氫鍵占有率最高，均超過了２５％，推測這2個氧原子所形成的氫鍵是續隨子二萜類化合物易溶于甲醇等含氧有機溶液［７，１９－２１］的驅動力之一。鑒于續隨子醇Ｌ７１３，２８３二萜類化合物與甲醇無法形成很穩定的氫鍵，不難理解續隨子醇Ｌ７１３，２８３二萜類化合物在非極性溶液氯仿中依賴很強的非極性相互作用，其溶解性和穩定性均比在極性溶液甲醇中的大。

２．２ 結構疊落

從圖２ｂ可知，甲醇溶液中的續隨子醇Ｌ７１３，２８３二萜類化合物在６．０～６．３ ｎｓ、７．２～７．５ ｎｓ以及９．４～１０．０ ｎｓ段的ＲＭＳＤ分別處于較高的平臺，將占大部分時間以及處于這３個時間段的平均結構分別定義為ＭＯＨ＿Ｓ１、ＭＯＨ＿Ｓ２、ＭＯＨ＿Ｓ３和ＭＯＨ＿Ｓ４；而將氯仿溶液中續隨子醇Ｌ７１３，２８３二萜類化合物的３個代表構象（即大部區域，７．２～７．５、８．６～８．９ ｎｓ段）分別命名為ＣＬ３＿Ｓ１，ＣＬ３＿Ｓ２和ＣＬ３＿Ｓ３。為了分析它們的構象差別，圖３給出了續隨子醇Ｌ７１３，２８３二萜類化合物在２種溶液中的代表性構象的疊落結果，圖中用灰色Ｓｔｉｃｋ表示分子骨架，而體系中的氧原子用ＣＰＫ模型表示。從圖３可以看出，體系在２種溶液中的代表性構象骨架位置和３個環方向變化較小，而漲落較大區域主要是較長的Ｃ６７和Ｃ１１側鏈，尤以Ｃ１１側鏈明顯，側鏈圍繞Ｃ８－Ｃ１１單鍵發生了一定的轉動。考慮到單鍵旋轉導致的能差不大以及分子在２種溶液中的分子骨架位置接近，所有后面分析僅采用了氯仿溶液中的３個代表性構象作為初始結構，用ＤＦＴ優化獲得它們的收斂構象，進而獲得體系的力場參數。

２．３ ＤＦＴ計算

表１給出了續隨子醇Ｌ７１３，２８３二萜類化合物在氯仿溶液中３個代表性構象優化后的相關參數，從表１可以看出，體系電子總能量、焓及吉布斯自由能排序為ＣＬ３＿Ｓ２＞ＣＬ３＿Ｓ３＞ＣＬ３＿Ｓ１，能差都小于３ ｋｃａｌ／ｍｏｌ，這屬于單鍵旋轉所導致的能差數量級范圍以內。ＨＯＭＯ軌道表示已占有電子能級最高的軌道，是主要的電子給予體，而ＬＵＭＯ軌道表示未占有電子能級最低的軌道，是主要的電子接受體。這２個前線軌道的能差（ＥＬＵＭＯ－ＨＯＭＯ）反映了體系的穩定性，能差越大，電子轉移反應概率越低。前線軌道能差分析顯示，３個最優體系的反應活性排序為ＣＬ３＿Ｓ３＞ＣＬ３＿Ｓ１＞ＣＬ３＿Ｓ２。從表１還可以看出，分子體積排序為ＣＬ３＿Ｓ２＞ＣＬ３＿Ｓ３＞ＣＬ３＿Ｓ１，大部分時間段所出現的ＣＬ３＿Ｓ１優化構象發生了一定收縮，代表著有利于進入靶點蛋白結合位點的構象。偶極矩計算結果大小順序為ＣＬ３＿Ｓ２＞ＣＬ３＿Ｓ３＞ＣＬ３＿Ｓ１，絕對值差別在１０％左右，方向均為Ｃ６５指向Ｏ１５和Ｏ４９連線的中點。另外，３個ＤＦＴ最終優化構象疊落結果與ＭＤ模擬后的代表性構象疊落結果（圖３）類似，只是骨架疊落（包括Ｃ６７上的苯甲酰氧基和Ｃ８－Ｃ１１鍵）更好，惟一例外的是Ｃ８－Ｏ７單鍵所連的乙酰氧基（含Ｏ１和Ｏ７）發生了明顯的旋轉，這可能也是導致構象間有低于３ ｋｃａｌ／ｍｏｌ能差的主要原因。綜上所述，除了偶極矩稍有變化外，其他參數變化較小。試驗將ＣＬ３＿Ｓ１的收斂構象確定為續隨子醇Ｌ７１３，２８３二萜類化合物的穩定結構，后面將分析最終穩定結構的ＥＳＰ電荷及分子構象模型，這將為后續精細ＭＤ模擬以及抗癌靶點確定的分子對接研究提供有價值的參考。

表２給出了ＤＦＴ優化后３個構象的ＥＳＰ電荷分布。從表２可知，除Ｃ１１、Ｃ１２和Ｃ６５等幾個原子的靜電勢電荷差別較大外，其他原子的類似。觀察之前的ＭＤ模擬軌跡發現，Ｃ１１、Ｃ１２和Ｃ６５原子的構象波動較明顯。柔性和電荷分布分析均表明這３個碳原子有可能參與了分子的化學反應，該結果與試驗預測［１３，２２］一致。基于表２構象１的ＥＳＰ電荷數據，正電性由強到弱的原子排序是Ｃ２、Ｃ１４、Ｃ４６、Ｃ５０、Ｃ７０、Ｃ１２、Ｃ５７、Ｃ２７，其中Ｃ２、Ｃ１４、Ｃ４６、Ｃ５０、Ｃ７０都是羰基碳原子，Ｃ４６還是續隨子醇Ｌ７１３，２８３二萜類化合物主體結構（非側鏈）中所固有的羰基，不容易發生酯化水解，可能是一個較為重要的活性位點。Ｃ１２，Ｃ５７和Ｃ２７也是易受到親核進攻的位點，尤以Ｃ１２明顯。在構象２中，Ｃ１２的正電性最高；前面氫鍵分析曾指出，Ｃ１２所連酯鍵上的Ｏ１５是體系中最容易與周圍環境形成氫鍵的氫受體。因此在續隨子醇Ｌ７１３，２８３二萜類化合物活性改造時，可考慮加強Ｃ１２的正電性，比如用羧酸根替代Ｃ１２上的Ｈ２０。

圖４給出了構象１分別與構象２及構象３的所有非氫原子的電荷相關性。從圖４可以看出，構象１與構象２及構象３的ＥＳＰ電荷相關性分別達到了０．９４４和０．９６７，可見續隨子醇Ｌ７１３，２８３二萜類化合物的電荷計算結果可信。基于ＣＬ３＿Ｓ１的最終穩定構象的原子坐標，可獲得體系鍵長、鍵角、二面角以及非正常二面角的信息，這些均為續隨子醇Ｌ７１３，２８３二萜類化合物的精細ＭＤ模擬及改造提供了力場支持。

３ 小結

用ＭＤ模擬和ＤＦＴ相結合的方法研究了續隨子醇Ｌ７１３，２８３二萜類化合物的溶液構象。將續隨子醇Ｌ７１３，２８３二萜類化合物放在甲醇和氯仿２個不同極性的溶液中進行了１０ ｎｓ的ＭＤ模擬，結果顯示，非極性環境有利于體系穩定。隨后用ＤＦＴ優化了ＭＤ模擬所獲得的氯仿溶液中的３個代表性構象，進而給出續隨子醇Ｌ７１３，２８３二萜類化合物最終穩定構象的電荷參數及鍵參數，這個試驗結果對后續的續隨子醇Ｌ７１３，２８３二萜類化合物的精細ＭＤ模擬、分子對接及基于配體結構的抗癌藥物分子設計具有一定的指導意義。

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［１１］ ＰＵＳＺＴＡＩ Ｒ，ＦＥＲＲＥＩＲＡ Ｍ Ｊ Ｕ，ＤＵＡＲＴＥ Ｎ，ｅｔ ａｌ． Ｍａｃｒｏｃｙｃｌｉｃ ｌａｔｈｙｒａｎｅ ｄｉｔｅｒｐｅｎｅｓ ａｓ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ｐｒｏｍｏｔｅｒｓ［Ｊ］． Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２００７，２７（１Ａ）：２０１－２０５．

［１２］ ＪＵＲＹ Ｓ Ｌ，ＲＥＹＮＯＬＤＳ Ｔ，ＣＵＴＬＥＲ Ｄ Ｆ，ｅｔ ａｌ． Ｔｈｅ Ｅｕｐｈｏｒｂｉａｌｅｓ：Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｔａｘｏｎｏｍｙ ａｎｄ Ｅｃｏｎｏｍｉｃ Ｂｏｔａｎｙ［Ｍ］． Ｌｏｎｄｏｎ：Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９８７．

［１３］ ＪＩＡＯ Ｗ， ＤＯＮＧ Ｗ Ｗ， ＬＩ Ｚ Ｆ， ｅｔ ａｌ． Ｌａｔｈｙｒａｎｅ ｄｉｔｅｒｐｅｎｅｓ ｆｒｏｍ Ｅｕｐｈｏｒｂｉａ ｌａｔｈｙｒｉｓ ａｓ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ ｏｆ ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｃｒｙｓｔａｌ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ［Ｊ］． Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ，２００９，１７：４７８６－４７９２．

［１４］ ＷＡＮＧ Ｊ Ｍ， ＣＩＥＰＬＡＫ Ｐ， ＫＯＬＬＭＡＮ Ｐ Ａ． Ｈｏｗ ｗｅｌｌ ｄｏｅｓ ａ ｒｅｓｔｒａｉｎｅｄ ｅｌｅｃｔｒｏｓｔａｔｉｃ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ （ＲＥＳＰ） ｍｏｄｅｌ ｐｅｒｆｏｒｍ ｉｎ ｃａｌｃｕｌａｔｉｎｇ ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ ｅｎｅｒｇｉｅｓ ｏｆ ｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ［Ｊ］． Ｊ Ｃｏｍｐｕｔ Ｃｈｅｍ，２０００，２１（１２）：１０４９－１０７４．

［１５］ ＷＡＮＧ Ｊ Ｍ，ＷＯＬＦ Ｒ Ｍ，ＣＡＬＤＷＥＬＬ Ｊ Ｗ，ｅｔ ａｌ． Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｔｅｓｔｉｎｇ ｏｆ ａ ｇｅｎｅｒａｌ ａｍｂｅｒ ｆｏｒｃｅ ｆｉｅｌｄ［Ｊ］． Ｊ Ｃｏｍｐｕｔ Ｃｈｅｍ，２００４，２５（９）：１１５７－１１７４．

［１６］ ＲＹＣＫＡＥＲＴ Ｊ Ｐ， ＣＩＣＣＯＴＴＩ Ｇ， ＢＥＲＥＮＤＳＥＮ Ｈ Ｊ Ｃ． Ｎｕｍｅｒｉｃａｌ ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ａｒｔｅｓｉａｎ ｅｑｕａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｄｙｎａｍｉｃｓ ｏｆ ｎａｌｋａｎｅｓ［Ｊ］． Ｊ Ｃｏｍｐｕｔ Ｐｈｙｓ，１９７７，２３（３）：３２７－３４１．

［１７］ ＢＥＣＫＥ Ａ Ｄ． Ｄｅｎｓｉｔｙ－ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｅｘｃｈａｎｇｅ－ｅｎｅｒｇｙ ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｃｏｒｒｅｃｔ ａｓｙｍｐｔｏｔｉｃ－ｂｅｈａｖｉｏｒ［Ｊ］． Ｐｈｙｓ Ｒｅｖ Ａ，１９８８， ３８（６）：３０９８－３１００．

［１８］ ＨＵ Ｊ Ｐ， ＧＯＮＧ Ｘ Ｑ， ＳＵ Ｊ Ｇ， ｅｔ ａｌ． Ｓｔｕｄｙ ｏｎ ｔｈｅ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ ＨＩＶ－１ ｉｎｔｅｇｒａｓｅ ｂｙ ＥＢＲ２８ ｐｅｐｔｉｄｅ ｖｉａ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｍｏｄｅｌｉｎｇ ａｐｐｒｏａｃｈ［Ｊ］． Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｃｈｅｍ，２００８，１３２（２／３）：６９－８０．

［１９］ ＬＵ Ｚ Ｑ， ＧＵＡＮ Ｓ Ｈ， ＬＩ Ｘ Ｎ， ｅｔ ａｌ． Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ ｄｉｔｅｒｐｅｎｏｉｄｓ ｆｒｏｍ Ｅｕｐｈｏｒｂｉａ ｈｅｌｉｏｓｃｏｐｉａ［Ｊ］． Ｊ Ｎａｔ Ｐｒｏｄ，２００８，７１（５）：８７３－８７６．

［２０］ ＤＵＡＴＲＥ Ｎ， ＭＡＲＩＡ Ｕ Ｆ． Ｌａｇａｓｐｈｏｌｏｎｅｓ Ａ ａｎｄ Ｂ： Ｔｗｏ ｎｅｗ ｊａｔｒｏｐｈｏｌａｎｅ－ｔｙｐｅ ｄｉｔｅｒｐｅｎｅｓ ｆｒｏｍ Ｅｕｐｈｏｒｂｉａ ｌａｇａｓｃａｅ［Ｊ］． Ｏｒｇ Ｌｅｔｔ，２００７，９（３）：４８９－４９２．

［２１］ 焦 威，魯 璐，鄧美彩，等．千金子化學成分的研究［Ｊ］．中草藥，２０１０，４１（２）：１８１－１８７．

［２２］ ＡＬＹＥＬＡＡＧＢＥ Ｏ Ｏ， ＡＤＥＳＯＧＡＮ Ｋ， ＥＫＵＮＤＡＹＯ Ｏ， ｅｔ ａｌ． Ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ ｄｉｔｅｒｐｅｎｏｉｄｓ ｆｒｏｍ Ｊａｔｒｏｐｈａ ｐｏｄａｇｒｉｃａ Ｈｏｏｋ ［Ｊ］． Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００７，６８（９）：２４２０－２４２５．