非那雄胺還能用嗎

沈海源 陸明 李宇杰

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FDA修改非那雄胺安全性標簽

2012年4月11日，美國食品藥品管理局（FDA）宣布，已修改商品名為保法止和保列治的非那雄胺的標簽。這些修改詳細描述了可能與使用這些藥品有關的一系列性不良事件，其中有一些可能在停藥后仍會繼續發生。

新標簽中包括以下修改：

保法止的新標簽中加入了性欲異常、射精異常和性高潮異常，這些異常在停藥后仍持續存在。

保列治的新標簽中加入了性欲下降，該異常在停藥后仍持續存在。

保法止和保列治的新標簽中均加入了對男性不育和（或）精子質量低下相關報告的描述，這些異常在停藥后消失或有所改善。

說到疾病用藥的對應性，慢性病患者大多知道一些。比如，阿司匹林之于心血管病、二甲雙胍之于糖尿病，而說到前列腺增生，就不得不提非那雄胺（商品名：保列治或保法止）了。非那雄胺是治療前列腺增生的主要藥物，其使用度和重要性，與阿司匹林、二甲雙胍在各自領域中幾乎可以相提并論。

鑒于非那雄胺與前列腺的密切關系，以及它在治療前列腺病上舉足輕重的作用，我們有必要先介紹一下前列腺及其相應疾病的基本知識。

前列腺與前列腺病

前列腺是男性最大的附屬性腺，能分泌多種活性物質，其分泌的前列腺液（含抗癌物質等）是人體精液的重要成分，對精子正常的功能具有重要作用，同時具有運輸功能；前列腺實質內有尿道和兩條射精管穿過，尿液、精液由前列腺控制經此排出體外。

前列腺如增生腫大，會壓迫尿道引起狹窄，出現小便困難、殘余尿（小便解不出的膀胱尿）量逐漸增多，反復發生尿潴留，并發尿路感染、尿路結石、膀胱憩室、膀胱尿經輸尿管反流導致腎積水（多為雙側性），破環腎功能，導致慢性腎功能衰竭和尿毒癥進行性加重，威脅生命安全。下列男性尤其容易患前列腺疾病：（1）性生活不規律、通宵熬夜或倒班工作等生活不規律者。（2）有嗜煙嗜酒等不良飲食習慣者。（3）久坐少活動者。

前列腺炎、前列腺增生、前列腺結石和前列腺癌等都是男性常見的前列腺疾病，嚴重影響男性健康，主要表現為：（1）嚴重者可能會影響性功能，導致陽痿早泄；（2）長期反復發炎可能影響生育；（3）前列腺患病時易引起增生和癌變；（4）前列腺炎癥反復發作可導致內分泌失調；（5）前列腺炎如不及時治療，極易伴發尿路感染，最終導致腎功能損害；（6）極易通過密切接觸傳染給配偶，引起配偶的泌尿生殖系統炎癥。

兒童時期，前列腺很小，到青春期發育逐漸成熟，前列腺也長到正常大小，而到45歲以后，前列腺一般又會開始增大。前列腺內含有豐富的5α-還原酶，可將睪酮（主要由男性睪丸或女性卵巢分泌的激素，腎上腺亦會少量分泌，具有維持肌肉強度和質量、維持骨質密度和強度、提神及提升體能等作用）轉化為更有生理活性的雙氫睪酮（它是人體內主要的雄激素），刺激前列腺增生。

前列腺增生是危害中、老年男性身體健康和長壽的常見病、多發病。據統計，40～50歲中年人發病率為43～50％，85歲老年人發病率高達95％，90歲發病率為100％，其實，前列腺增生及其并發癥都可治愈，造成嚴重后果的原因，一是忽視早期治療，二是治療不當。

非那雄胺，前列腺增生首選藥

以非那雄胺為主要成分的常用藥有兩種，一是保列治，二是保法止，其實從名字就能大致猜出用途，它們核心相同，但用途有不同。

其中，保列治主要用于治療良性前列腺增生，而良性前列腺增生病情輕重取決于睪酮向雙氫睪酮的轉化程度。保列治（非那雄胺）本質上是5α-還原酶的特異性抑制劑，服用后能在24小時內非常有效地減少血液和前列腺內的雙氫睪酮，從而抑制前列腺體的增生，使增生的前列腺組織萎縮。

優勢明顯

臨床觀察表明，應用保列治能縮小前列腺體積，增加尿流量，改善排尿受阻癥狀，是國內外研究最廣泛、臨床使用最多的治療前列腺增生的藥物，它具有以下優勢：（1）吸收快。服藥后2小時就可達到血內最高濃度，6～8小時就能完全吸收；（2）安全。單次口服400毫克，或每天口服80毫克、連續3個月超量用藥試驗均未發現不良反應。服用常規治療量（每天5毫克）患者，都有良好耐受性。在體內發揮作用后，57％經消化道排出體外，39％代謝產物經尿排出，不損傷腎功能，高齡老人和腎功能不全患者也可服用，且不需要減少劑量；（3）服用方便，用量少。空腹服藥對胃腸道無刺激，與食物同服不影響藥物療效，每天口服1片（5毫克）就可獲得很好的治療效果；（4）絕大多數老年人患有高血壓、心臟病、腦血管病變和呼吸道疾病。保列治與這些疾病治療藥物互不干擾，無互相作用及不良反應；（5）療效顯著而穩定。定期檢測證明，連續服藥3個月后，前列腺內和血液內雙氫睪酮濃度顯著下降，增生腫大的前列腺縮小20％，小便速度明顯加快，尿流變粗；（6）無致癌作用。對近2萬患者的對比試驗發現，服用保列治不會增加前列腺癌發病率。

非那雄胺的另一種，叫保法止，它的用途則是治（雄激素）脫發，原理與保列治相似，可使患者頭皮及血清中的雙氫睪酮濃度下降，從而抑制頭皮毛囊變小，逆轉脫發過程。

非那雄胺用于不同疾病時，劑量用法也不同，治療前列腺增生的保列治，常規口服劑量為5毫克/次，1次/日，飯前、飯后均可服用，各種腎功能程度不全患者（肌酐清除率低至9毫升/分）也不需調整劑量；治療脫發的保法止，常規口服劑量為1毫克/次，1次/日。

十全九美

保列治治療良性前列腺增生雖然好處多多，但依然有難盡人意之處，比如：（1）療效與病情輕重有關。如為早期前列腺增生，用保列治治療效果好，但如發現較晚，已經發展到重度前列列腺增生，療效便會大打折扣。（2）必須終生服藥。此藥一旦啟用，必須堅持終身服藥才有持久效果，停止服藥一旦超過2周，血液雙氫睪酮濃度則又恢復到治療前水平；一旦停止服藥3個月，前列腺又回復到治療前增生重量。（3）偶有過敏性皮疹、瘙癢、口唇腫脹和輕度抑郁反應。

不過，其最主要、最受關注的不良反應，讓美國藥監局做出修改安全標簽舉動的不良反應，讓人憂慮要不要繼續使用此藥的不良反應，則來自性功能方面。

食品藥品管理局的警鐘

有報道稱，使用非那雄胺可能出現影響性功能的不良反應，主要表現為陽痿、性欲減退、射精障礙等，這在無形中會影響服藥人群的生活質量，引起人們強烈關注。美國食品藥品管理局頻頻修改其安全標簽的舉動（2011年已修改過1次），似乎也印證了這一點。不少患者擔心非那雄胺會影響性功能而不敢輕易使用，卻又苦于找不到合適的替身，左右為難。

國內專家在對該機構表示尊重的同時，也表達了自己的觀點，他們普遍認為，非那雄胺對性功能的影響確實存在，但問題并沒有人們猜測的那么大。因為多則報道中發現，使用非那雄胺引起的性功能影響主要發生在用藥的前期，隨著治療繼續進行，相應不良反應會逐年減少（1項對1524例前列腺增生患者服用非那雄胺4年的跟蹤研究證明，上述性功能障礙發生率不到1％，而且都發生在服藥之初2年內，2年后性功能則又恢復正常）。此外，盡管也有服用非那雄胺后引起性高潮障礙和睪丸疼痛的報道，但這些到目前為止還只是報道，并不是結論，還有待進一步研究。

至于長期服藥對生殖功能的影響，則是另一個引人關注的話題。但這種不良反應，不應該影響非那雄胺（保列治）作為治療前列腺增生首選藥的地位。

首先，安全劑量上，動物實驗證明，一般只有長期超大劑量（是人有效治療量的800倍）服用才會影響生殖功能，正常情況下人們每天僅服用不超過5毫克，顯然達不到危險劑量。

其次，訴求對象上，且不說其影響性功能的不良反應發生率本就相當低，只看前列腺增生患者多數是中老年人，一般都在40歲以上，退一萬步說，即使非那雄胺確實嚴重影響生殖功能也容易出現此情況，男人到了這個年齡，生育需求已經很小，或者說絕大多數人都已不需要再生育。

再次，補救措施上，即使個別家庭發生特殊情況（如離異后再婚、子女發生意外死亡等）需要生育，也是可以補救回來的，雖然美國食品藥品管理局表明，停藥后對性功能的影響仍會持續，但并不是終身的，一般停止服用非那雄胺6周后，前列腺、精囊重量和精子濃度及質量就可恢復到治療前水平。另外不要忘了，老年人隨年齡增加，性功能和生殖功能本來就會有一定程度的衰退。

特別需要注意的是，服用非那雄胺治療可使前列腺特異性抗原（PSA）值在6個月時降低約50％，而PSA檢測值的異常升高常可能是前列腺癌的標志，因此，在非那雄胺治療期間，只要PSA上升都可能預示前列腺癌的存在（注意：此前列腺癌并非一定由非那雄胺帶來），即使PSA水平仍在人群的正常范圍內，也應進行進一步評估，因為部分上漲的PSA值可能被非那雄胺抵消了。

長期服用非那雄胺片可能導致的不良反應還包括乳房不適（乳腺增大、乳腺疼痛）、皮疹、陰莖紅腫、陰囊疼痛等；較嚴重的是可能導致永久性的內生殖器官突變，影響精子質量，最終導致胎兒發育畸形；部分人長期服用后會產生抑郁癥等，不過發生率并不高。

長期監督，總體安全

非那雄胺在業界已經算是老藥了，其中保列治早在1992年便獲得美國食品藥品管理局批準，用于治療良性前列腺增生，降低良性前列腺增生相關的尿潴留風險或手術需求；保法止則晚了5年，到1997年才獲批用于治療男性（雄激素）脫發。而且，非那雄胺始終處于美國食品藥品管理局的視線監管范圍內，安全性比較有保障。

美國食品藥品管理局審查1998-2011年期間提交至不良事件報告系統數據庫的報告發現，使用保法止患者中，共有421例出現性功能障礙，其中僅59例報告停藥后性功能障礙仍持續至少3個月。美國食品藥品管理局還審查了1992-2010年期間提交至保列治生產商全球安全性數據庫的性功能障礙報告，其中，與使用保列治有關的131例勃起功能障礙和68例性欲下降患者，停藥后癥狀仍可持續至少數周。與保列治使用者相比，保法止使用者中停藥后仍出現性功能障礙的患者相對更年輕。

對老年人而言，他們本身就可能同時患有多種疾病，即使出現性功能障礙，也可能是因為使用了其他影響性功能的藥物，不能都算在非那雄胺身上。

因此，美國食品藥品管理局認為，非那雄胺用于說明書上提到的已獲準的適應證，仍然是安全有效的。

準“非那雄胺”們作后備

非那雄胺的地位截至目前還是穩固的，但我們也可以此事件為契機，未雨綢繆地看看它是不是可以找到替身。由前列腺增生及其并發癥產生機制中我們知道，用藥進行有效治療有3個途徑，可選藥物也分3個類型。

一是遏制和逆轉前列腺增生，縮小前列腺，消除前列腺腫大對膀胱頸和尿道的壓迫，恢復或改善尿流率（每分鐘小便排出速度）的藥物，這類藥除了非那雄胺外，還有依立雄胺和舍尼通。

二是松弛膀胱頸和尿道平滑肌張力，減輕小便排出阻力，提高小便排出速度的藥物，腎上腺能阻滯劑（如高特靈）、花粉類制劑（如舍尼通、前列康）等就屬這類藥物。

三是進行抗感染治療，消除由尿道炎癥充血水腫加重的尿道狹窄，改善排尿狀況的藥物，如左旋氧氟沙星。

依立雄胺（又名愛普列特）

也是5-α還原酶抑制劑，治療前列腺增生機制與非那雄胺相同。推薦服藥量為每次5毫克,每天早、晚各服1次。但它不僅療效不如非那雄胺，性功能障礙發生率亦較非那雄胺高，其他不良反應也更多。

特拉唑嗪（腎上腺素能阻滯劑）

這類藥物有松弛膀胱頸和尿道平滑肌作用，可減輕排尿阻力，改善排尿狀況。現在臨床上使用較多的有特拉唑嗪（商品名高特靈，它同時也是降壓藥第二梯隊的備選之一）、阿呋唑嗪、坦洛新和酚芐明（竹林胺）。

但這類藥對增生腫大的前列腺都無縮小作用，不良反應較非那雄胺多而明顯，有可能引起直立性低血壓、心功過速等，患有低血壓、心臟病、腎功能不全的高齡患者要謹慎選用，以免發生意外。

舍尼通

又名普適太，由多種植物花粉提煉而成，具有緩解前列腺增生癥狀的作用，治療效果也較好，其機制是：（1）阻斷雙氫睪酮與前列腺內雄激素受體細胞結合，防止前列腺增生；（2）通過舒張膀胱、尿道相應肌肉，提高尿流率；（3）對抗去甲基腎上腺素強力收縮平滑肌作用，減輕前列腺增生并發前列腺炎（并發率很高）引起的疼痛。

使用時每次口服2片，早、晚各服1次。其優點是長期服用無明顯不良反應，不足之處則是縮小前列腺的效果不如非那雄胺顯著，起效也較慢。但它仍不失為治療前列腺增生的良藥，可以作為非那雄胺的第一替補，個別不宜服用非那雄胺患者，可選此藥代替。

正確用藥，牢記3點

從上述介紹可以看出，這些備選藥物截至目前仍然只是配角，無論從療效、可耐受患者的廣泛性，還是不良反應發生率比較，非那雄胺治療良性前列腺增生都明顯優于它們，因此，對于前列腺增生藥，仍應把視線主要集中在非那雄胺身上。

總的來說，前列腺增生用藥需同時注意以下3點——

（1） 所有治療前列腺增生的藥物都必須不間斷地終生服藥，否則就會失去療效。

（2） 前列腺增生患者常并發尿路感染，因此，無論選用何種治療藥物，開始治療之初都需要同時進行抗感染治療，才能盡快獲得較好、較穩定的療效。

抗尿路感染藥中療效較好、與非那雄胺也互不干擾的藥物首選左旋氧氟沙星，使用時每次口服0.2克，每天2～3次，連服10～14天。

（3）所有治療前列腺增生的藥物，對重度增生腫大的前列腺、伴有較重并發癥（如尿路結石、膀胱憩室、腎積水和腎功能衰竭）的患者均無明顯療效，這些人應盡早選擇手術治療。