硫酸鋅預防月經性偏頭痛的療程研究

賈海燕，陳春富，許 亮，孟憲志

大約56%的女性偏頭痛患者其頭痛發作與月經周期有關，發病機制尚未明確［1］。月經性偏頭痛常有家族遺傳史，它是一種與卵巢周期變化有關的特殊類型偏頭痛［2］，相對于普通偏頭痛，月經性偏頭痛發作時程度更重，持續時間更長，并且對鎮痛藥更不敏感［3］。雖然有不少文獻報道治療月經性偏頭痛的臨床方法，但療效不佳，并且很少針對月經性進行干預和預防。本研究應用硫酸鋅對月經性偏頭痛進行預防，取得了較好的療效，并探討了硫酸鋅預防月經性偏頭痛的療程。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 從2009年1月—2011年6月在我院門診就診的女性護理人員偏頭痛患者中共選取單純性月經性偏頭痛患者68例。入選標準: (1)符合2004年國際頭痛協會頭痛分類委員會制定的月經性偏頭痛診斷標準［4］，即偏頭痛發作發生于月經期，符合無先兆偏頭痛的診斷標準。在3個月經周期中至少有2個周期頭痛發作，且僅發生在月經第1～2天，亦即月經期的 (－2～+3)d，而在月經周期的其他時間不發生。一般體查及神經系統檢查均正常，至少由兩名神經科醫生明確診斷; (2)病程半年以上，每月月經期和入組前3次月經周期至少發生2次偏頭痛，且末次月經有偏頭痛發作; (3)每年平均發作次數≥1次;(4)顱腦CT、心電圖、血尿常規、肝腎功能、血糖及血脂檢查均正常;(5)月經周期規律;(6)無藥物濫用情況; (7)患者自愿選擇預防治療，知情同意。排除標準: (1)經顱腦CT或MRI、腦電圖、腰椎穿刺腦脊液檢查等確診為繼發性頭痛者; (2)其他類型原發性頭痛或合并其他類型頭痛;(3)有其他慢性疾病史或合并有其他慢性病;(4)孕婦、哺乳期婦女;(5)長期服用預防偏頭痛發作藥物、避孕藥物或止痛藥物;(6)軀體化障礙;(7)伴發精神障礙;(8)不愿意合作者。

1.2 治療方法

1.2.1 對所有患者進行偏頭痛宣教。

1.2.2 藥物預防治療 患者先經1個月的洗脫期，觀察記錄1個月內頭痛發作次數、發作持續時間和頭痛嚴重程度等。洗脫期后給予硫酸鋅 (國藥準字H45021362。產地:桂林興達制藥廠)300 mg/d，分3次口服，初期療程為3個月。

完成初期試驗的58例患者隨機分為硫酸鋅組和谷維素組，每組29例。其中硫酸鋅組患者年齡19～43歲，平均30.8歲;病程7個月 ～11年，平均8.2年;17例 (58.6%)有家族史。谷維素組患者年齡20～45歲，平均31.2歲;病程9個月 ～11年，平均 7.9年;16例(55.2%)有家族史。硫酸鋅組按上述方法繼續口服硫酸鋅片3個月;谷維素組口服谷維素10 mg，3次/d，治療3個月。兩組患者年齡、病程、家族史間有均衡性。試驗期間未接受其他預防性藥物治療。

1.2.3 頭痛發作期治療 兩組患者均于頭痛發作難以忍受時口服非甾體抗炎藥物、止吐藥物，頭痛終止時停止使用。

1.3 觀察指標及方法

1.3.1 疼痛程度 采用目前國際通用的視覺模擬 (visual analogue scale，VAS)評分法。0表示無痛，10表示劇痛。讓患者根據自我感覺在橫線上劃一記號，表示疼痛的程度。輕度疼痛定為VAS評分1～3分，中度疼痛為4～7分，重度疼痛為8～10分。

1.3.2 發作程度 以每個月經周期頭痛次數計算。(1)頻發:頭痛發作≥8次;(2)少發:頭痛發作3～7次; (3)偶發:頭痛發作0～2次。如果偏頭痛發作減少＞50%，則認為該藥的預防性治療是成功的，依此計算有效率。

1.3.3 發作期需要藥物治療的時間 每個月經周期頭痛發作期需要藥物治療的累計天數。

1.3.4 病假時間。

表1 兩組治療前后頭痛程度比較〔n(﹪)〕Table 1 Comparison of headache intensity before and after treatment between two groups

表2 兩組治療前后頭痛發作程度比較〔n(﹪)〕Table 2 Comparison of headache frequency before and after treatment between two groups

表3 兩組不良反應發生率比較〔n(﹪)〕Table 3 Comparison of incidence of side effects between two groups

1.3.5 非頭痛癥狀 包括頭痛期間伴發的畏光、畏聲、惡心、嘔吐、恐嗅、恐動、多汗、焦慮、失眠。觀察惡化、無變化、減輕、消失的例數。

1.3.6 患者使用頭痛日記記錄藥物預防治療前后頭痛情況、藥物治療不良反應情況。治療前后進行神經系統檢查，測定血常規、肝腎功能、血壓、心率、心電圖。

1.4 統計學方法 計量資料呈偏態分布用中位數 (M)表示，組間比較采用中位數檢驗法;呈正態分布用 ()表示，組間比較采用t檢驗。計數資料用相對數表示，組間比較采用χ2檢驗;等級資料比較采用秩和檢驗。p＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

前期3個月治療有58例 (85.3%)患者完成了研究，無病情惡化的病例。10例脫落，其中背離方案2例 (1例服用其他預防藥物，1例因月經間期發生偏頭痛缺乏符合入組標準的單純性月經性偏頭痛)、失訪7例、撤回同意 (因需使用其他配伍禁忌藥物而中止試驗性治療)1例。后期3個月治療無脫失病例。

2.1 頭痛程度 兩組預防性治療前頭痛程度比較，差異無統計學意義 (u=0.12，P＞0.05);而治療后頭痛程度比較，差異有統計學意義 (u=2.33，p＜0.05，見表1)。硫酸鋅組治療后頭痛消失率為31.0%。谷維素組治療前后頭痛程度比較，差異有統計學意義 (u=7.11，p＜0.01)。

2.2 頭痛發作程度比較 治療前兩組頭痛發作程度比較，差異無統計學意義 (u=0.03，P＞0.05);治療后兩組頭痛發作程度比較，差異有統計學意義 (u=2.77，p＜0.01，見表2)。谷維素組治療前后頭痛發作程度比較，差異有統計學意義 (u=4.05，p＜0.01)。硫酸鋅組治療后18例有效，有效率為62.1%;谷維素組9例有效，有效率為31.0%，兩組有效率比較差異有統計學意義 (χ2=5.61，p＜0.05)。

2.3 發作期需要藥物治療的時間 硫酸鋅組月經期頭痛發作需要藥物治療的累計時間為1～15(M=2)d，谷維素組的累計時間為1～21(M=6)d，兩組比較差異有統計學意義 (χ2=7.05，p＜0.01)。

2.4 非頭痛癥狀 硫酸鋅組非頭痛癥狀惡化0例、無變化4例、減輕19例、消失6例;谷維素組惡化0例、無變化14例、減輕11例、消失4例，兩組治療后非頭痛癥狀的程度比較，差異有統計學意義 (u=2.17，p＜0.05)。

2.5 病假時間 硫酸鋅組病假時間為0～5(M=2)d;谷維素組為0～9(M=5)d，兩組比較差異有統計學意義 (χ2=4.43，p＜0.05)。

2.6 不良反應 兩組不良反應發生率均為17.2%，組間比較差異無統計學意義(P＞0.05，見表3)。主要不良反應是輕度惡心、嘔吐、便秘，多發生在治療早期1個月內，未終止治療。

3 討論

月經性偏頭痛被認為是與卵巢周期有關的一種特殊類型的偏頭痛，占女性偏頭痛的60%以上［5］。臨床上主要依據偏頭痛發作史、偏頭痛特點、規律性與月經周期有關以及陽性家族史即可診斷。該病常發于青春期，發病與月經初潮無明顯關系;妊娠期頭痛減輕，產后易復發;絕經期減輕或消失，一般預后良好。頭痛消失后常有疲勞、倦怠、無力［6］。

偏頭痛預防性治療措施旨在減少發作次數、縮短發作時間、降低發作程度，并提高急性期治療效果、改善患者的活動功能、減少治療成本［7］。但偏頭痛的預防性治療遠沒達到應有的程度，目前只有13%的偏頭痛患者采用了預防性治療［8］。月經性偏頭痛的預防性治療包括短期預防性治療及持續性預防性治療，前者研究報道較多，有治療證據的藥物包括非甾體抗炎藥、曲普坦類、鎂劑及激素替代治療，而長期預防性治療目前無針對這方面的研究證據［9］。

護理崗位的特殊性也決定了偏頭痛藥物預防的個體化原則。鎂注射劑具有鎮靜作用，用于預防偏頭痛不易被患者接受。口服制劑硫酸鎂、檸檬酸鎂、氯化鎂易導致腹瀉，氧化鎂以及性狀溫和的甘氨酸鎂尚無市銷產品。服用鹽酸氟桂利嗪有11.3%的患者出現體質量增加，且困倦或乏力的發生率高達20%［10］，前者女性患者難以接受，后者慎用于機械操作的護理人員。普萘洛爾預防偏頭痛的劑量偏大，易出現乏力、嗜睡、頭暈、失眠等中樞神經系統不良反應。抗癲癇藥及抗抑郁藥物均具有鎮靜作用，也不適用于護理人員。國外報道的核黃素 400 mg［11］、輔酶Q10100 mg［12］、維生素 E 400 U［13］等超常劑量才能達到預防效果，難以被國內臨床醫務人員接受。神經元內鋅離子調控與偏頭痛密切相關的2個受體即N－甲基－D－天冬氨酸 (NMDA)受體和γ－氨基丁酸(GABA)受體。細胞內鋅離子的水平受NO的調節，后者恰與偏頭痛發作有關［14］。鋅制劑可以有效治療感冒后頭痛［15］。研究發現硫酸鋅口服液與復合維生素B、維生素A或E聯合使用具有預防偏頭痛的作用［16］。

有隨機對照研究觀察了預防性治療停止后偏頭痛的發作情況。本研究對護理人員中月經性偏頭痛患者先進行為期3個月的硫酸鋅開放性治療觀察，然后將完成試驗的病例隨機分成兩組進一步試驗，一組繼續用硫酸鋅，另一組停藥而使用安慰劑谷維素。本研究結果發現硫酸鋅組患者病假的時間少于谷維素組，發作期非頭痛癥狀減輕，需要藥物治療的時間也明顯減少。根據最新《中國偏頭痛診斷治療指南》，如果3個月內偏頭痛發作減少＞50%，則認為該藥的預防性治療是成功的［9］。本研究結果顯示，治療后兩組患者的頭痛程度及頭痛發作程度是有差異的，即硫酸鋅組患者頭痛程度及發作程度較谷維素組明顯減輕，硫酸鋅組頭痛消失率為31.0%。然而，盡管谷維素組偏頭痛各項指標變化不如硫酸鋅組如意，但治療后患者的頭痛程度、頭痛發作程度較治療前改善，提示從開放初期硫酸鋅治療中獲得的益處卻是持續性的。這些發現提示偏頭痛患者預防性治療的時間應長達6個月，甚至有必要持續更長時間。服藥期間未見明顯不良反應，提示該藥耐受性良好。

本研究缺陷在于系非盲法，也缺乏對更遠期效果及停藥后效果的觀察。

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