皮下脂膜炎樣T細胞淋巴瘤的病理學診斷

張春玲，劉紹忠，周大兵

(天津濱海新區漢沽醫院，天津漢沽 300480)

皮下脂膜炎樣T細胞淋巴瘤(Subcutaneous panniculitis like T cell lyphoma，SPTCL)是一種較少見的皮膚T細胞淋巴瘤，目前一般認為起源于外周細胞毒性T淋巴細胞。臨床主要表現為皮下多發性結節、斑塊或皮下腫塊，伴有發熱、消瘦等全身癥狀，缺乏特異性，易誤診。確診主要依賴組織病理學、免疫組織化學染色、基因重排等檢測方法。現從病理學角度對該疾病目前研究狀況進行綜述，以期提高其病理診斷水平。

1 流行病學特點

SPTCL是一種少見類型的皮膚淋巴瘤，在非霍奇金淋巴瘤中所占比例＜1%，屬于散發性疾病。1991年Gonzalez等［1］首次報道8例病例，將其命名為“累及皮下組織的T細胞淋巴瘤”，并認為該病與嗜血細胞綜合癥(HPS)相關。1997年歐洲癌癥研究及治療機構(EORTC)及WHO［2］造血與淋巴組織腫瘤分類方案中正式提出SPTCL的命名并沿用至今。據國內外現有文獻報道，本病發病年齡寬泛(6個月～84歲)，但以青壯年(18～60歲約占70%)為主，男女發病幾率均等(約為1∶1.1)。

2 臨床特點

SPTCL臨床主要表現為皮膚損害，為單發或多發暗紅色或棕褐色皮下結節、斑塊或腫塊，結節直徑0.5～20 cm，早期無壓痛。隨病程進展，大結節可出現壞死并形成皮膚深潰瘍，部分患者以皮膚潰瘍為首發癥狀。潰瘍常為進展性，上侵表皮，下可深達筋膜層，后期形成瘢痕。本病全身皮膚均可受累，雙下肢為皮損最常見的部位，其次為上肢、胸腹壁和背部，面部、頸部、腋窩、腹股溝、臀部等亦可累及。據Willemze等［3］報道，本病在確診前皮損可持續一個月至十余年不等，中位時間7個月。多數患者伴有發熱、寒戰、消瘦、肌痛、疲倦乏力等全身癥狀，部分患者同時伴有肝、脾、全身淋巴結腫大，全血細胞減少，凝血功能異常，提示并發HPS。其機制可能是淋巴瘤細胞產生的淋巴因子及吞噬誘導因子激活了骨髓、肝、脾和淋巴結等處的巨噬細胞，導致這些巨噬細胞吞噬血細胞，預后較差［4］。極少數患者可有內臟器官侵犯而產生相應的臨床癥狀。該病發病初期臨床易誤診為常見的皮膚病變，如結節性紅斑和脂膜炎等。

3 組織病理學特點

3.1 皮下脂肪組織內小葉性脂膜炎樣或彌漫性脂膜炎樣改變 SPTCL主要病變定位于皮下脂肪組織內，少數可累及真皮乳頭層［5］，罕見表皮侵犯。低倍鏡下呈小葉性脂膜炎樣或彌漫性脂膜炎樣改變，腫瘤細胞在皮下脂肪組織中呈彌漫性、條索狀、網格狀分布，使得脂肪細胞間隔增寬。高倍鏡下可見腫瘤細胞圍繞單個脂肪細胞浸潤，排列呈花邊樣(Lace-like)［1］，對診斷具有提示意義。近年來研究表明這種排列方式亦可見于其他淋巴瘤，如結外NK/T細胞淋巴瘤，但其出現頻率較SPTCL低［6］。脂肪小葉間隔常輕微受累或不被累及。

3.2 腫瘤細胞形態多樣，大小不一 該病浸潤于脂肪細胞間的腫瘤細胞形態多樣，大小不等。小細胞胞核呈圓形或有裂隙，核仁不清楚;大細胞胞核不規則，染色質密集，異型性明顯，常扭曲、深染，易見核分裂象，胞質中等、淡染;中等大小的腫瘤細胞形態介于大、小細胞之間。不同病例可以某一種腫瘤細胞為主，亦可混合存在。Salhany等［7］將SPTCL根據細胞形態分為4種類型:①多形性小細胞(彌漫小裂細胞);②多形性小至中細胞(彌漫混合);③多形性中至大細胞(彌漫混合);④多形性小至大細胞(彌漫混合)。

3.3 脂肪壞死，核碎裂，反應性組織細胞增生 多數SPTCL患者可見皮下脂肪組織液化性壞死繼而融合形成潰瘍，壞死區域周邊組織細胞反應性增生，并吸收脂類物質形成泡沫細胞、多核巨細胞;隨著病程進展腫瘤細胞壞死，核碎片增多，組織細胞常吞噬核碎屑、紅細胞形成豆袋(Bean bag)細胞;病程晚期可出現腫瘤組織大片狀凝固性壞死伴上皮樣肉芽腫形成，此時腫瘤細胞減少。

3.4 血管侵犯及壞死 部分病例可見血管侵犯，腫瘤細胞常侵犯血管壁并致管壁壞死，或充盈血管腔內形成血管炎，晚期可出現較廣泛的血管炎及血管壁破壞，甚至血管閉塞。Kong等［8］研究表明血管侵犯是SPTCL患者預后差的因素之一。

3.5 紅細胞吞噬現象 伴有肝脾腫大及淋巴結腫大的患者在骨髓、肝、脾、淋巴結活檢中可見增生的組織細胞吞噬血細胞的現象，以紅細胞為主，亦可吞噬白細胞、血小板，臨床表現為HPS，是患者致死的主要原因［9］。

3.6 電鏡下可見簡單的細胞連接 據文獻報道，SPTCL電鏡下顯示腫瘤性T細胞與內皮細胞、組織細胞、纖維母細胞、脂肪細胞間及細胞外基質間構成簡單的細胞連接，且胞質內偶見小的凝集顆粒，推測腫瘤細胞在某種程度上保留了細胞毒性T細胞的結構與部分功能［10］。

4 免疫表型及基因重排

根據SPTCL的腫瘤細胞受體表型(TCR)可將本病分為兩型:①來源于α/βT細胞的SPTCL。臨床較常見(約占所有病例的75%)，病變常局限于皮下組織，病情相對緩和;②來源于 γ/δT細胞的SPTCL。約占所有病例的25%，常呈侵襲性病程，伴有肝脾腫大及HPS等系統癥狀，預后較差。由于二者的臨床表現及預后有明顯差異，2005年WHO-歐洲癌癥研究與治療組織(WHO-EORTC)皮膚淋巴瘤分類［11］中將“SPTCL”限定為 α/βT 細胞源性淋巴瘤，而原γ/δT細胞源性的SPTCL歸類于原發性皮膚外周T細胞淋巴瘤(非特指)中的臨時類型即皮膚γ/δT細胞淋巴瘤。對這兩型的界定需綜合免疫組織化學和基因重排進行綜合分析。

4.1 免疫表型 免疫組織化學技術成熟、易于操作，在病理診斷中應用廣泛，尤其在淋巴瘤的診斷及分型中是重要的輔助手段。SPTCL常用的免疫指標:①通用 T 細胞標記 CD2、CD3、CD5、CD43、CD45RO等，兩型SPTCL病例均表達通用T細胞標記，在實際應用中一般選擇兩種或兩種以上;②細胞毒顆粒相關蛋白TIA-1、顆粒酶B、穿孔素等，兩型均可表達細胞毒顆粒相關蛋白，提示腫瘤細胞來源于細胞毒性T細胞;③T細胞亞群抗原:αβ型SPTCL表達抑制或細胞毒T細胞標記CD8，γ/δ型SPTCL一般不表達CD8，但可表達NK細胞標記CD56;兩型均不表達輔助誘導T細胞標記CD4;④特異性抗原:αβ 型 SPTCL表達 αβ/T細胞標記 βF1，γ/δ 型SPTCL可表達TCRδ，兩種抗體均具有高度特異性，但敏感性較差;⑤兩型均不表達B細胞標記CD20、PAX-5等。

4.2 基因重排 TCR的基因重排是淋巴細胞發育成熟過程中的必經階段，檢測抗原受體分子的基因重排有助于判斷淋巴細胞的克隆性增生，近年來備受國內外學者關注。據 Go等［12］報道，85%的SPTCL病例可檢測到TCR基因重排，其中αβTCR陽性率為62%，γδTCR陽性率為38%，未檢測出免疫球蛋白重鏈或輕鏈的基因重排。Willemze等［3］報道，9例αβ型SPTCL病例均可檢測到TCRβ重排，但因所檢測樣本量偏少，還需擴大樣本進一步證實。TCRγ的基因重排在兩型SPTCL的大部分病例中均可檢測到，分別為28/36和12/10，兩型間的陽性率差別無統計學意義。該研究還應用原位雜交技術檢測了38例SPTCL中EB病毒編碼的小分子RNA(EBER)，結果均為陰性。國內學者萬川等［13］應用PCR技術檢測了20例αβ型SPTCL，發現16例有TCRγ基因重排，無IgH重排，與國外文獻報道基本一致，但在20例病例中檢測到5例EBV陽性，可能與亞洲地區EBV感染率高有關系。

5 鑒別診斷

5.1 結節性非化膿性脂膜炎(以下簡稱脂膜炎)SPTCL早期臨床表現、組織學表現與脂膜炎極為相似，因此在病程早期應根據病情動態復查除外SPTCL，并盡量取新鮮皮疹以提高診斷準確率。二者鑒別要點為:①脂膜炎多見于女性，皮疹好發于下肢，皮下結節成批反復發生，結節有疼痛感或有顯著觸痛，病程遷延，但很少形成潰瘍。②脂膜炎組織學表現淋巴細胞主要浸潤于脂肪組織小葉之間的結締組織間隔內，并有纖維化，亦可見圍繞脂肪細胞形成花環狀排列，但較SPTCL少見，淋巴細胞無異型，極少見核分裂，雜有漿細胞、組織細胞、多核巨細胞，且脂膜炎急性期可見多量中性粒細胞侵潤，無腫瘤性凝固性壞死。③在免疫表型和基因重排表現上脂膜炎中炎細胞為多克隆性，以B淋巴細胞、漿細胞、組織細胞為主，摻雜少量成熟T淋巴細胞，而SPTCL主要為單克隆性T淋巴細胞，且常有明顯異型。

5.2 皮膚的結外鼻型NK/T細胞淋巴瘤［6］二者在臨床表現、組織學表現和免疫表型上有許多相似之處。臨床表現均可為皮疹、皮下結節，可伴發熱等全身癥狀;當腫瘤浸潤皮下脂肪組織時，鏡下均可呈脂膜炎樣改變，可見異型腫瘤細胞和腫瘤性壞死;免疫表型上均可表達T細胞相關抗原和細胞毒顆粒相關蛋白。二者的鑒別需綜合臨床病理、免疫表型、EB病毒感染和基因重排等進行全面分析。如腫瘤細胞浸潤嚴格局限于皮下脂肪層，表達βF1、CD8，且發生克隆性 TCR-γ基因重排，則診斷傾向于SPTCL;若腫瘤細胞浸潤以真皮為中心，表達CD56，EBV原位雜交陽性且不發生TCR-γ基因克隆性重排，臨床易出現皮膚外播散，則傾向于皮膚NK/T細胞淋巴瘤。

5.3 皮膚原發性CD30(+)間變性T細胞淋巴瘤(ALCL) 臨床常表現為好發于四肢軀干的皮膚丘疹、皮下結節，可伴有潰瘍形成;組織形態學于真皮內可見更為單一性的、具有明顯核仁的大細胞彌漫浸潤，細胞形態從明顯的間變性到非間變性，多為單核，可有雙核或花環狀多核瘤巨細胞，常累及真皮深層，皮下脂肪組織受累較輕，大部分瘤細胞呈CD30(+)。SPTCL病變局限于皮下脂肪組織內，較少累及真皮層，腫瘤性T細胞大、中、小形態不一，偶見CD30+的間變性大細胞。

5.4 血管中心性T細胞淋巴瘤 臨床以四肢的皮損為主要表現者可伴有HPS，組織學可有脂膜炎樣改變，但腫瘤細胞侵犯的部位和方式獨特，大量腫瘤細胞集中于血管中心和血管壁周圍，浸潤和破壞血管，使局部發生堵塞和凝固性壞死。熒光原位雜交檢測EBV陽性，無TCR基因重排，可與 SPTCL鑒別。

綜上所述，SPTCL雖然臨床表現缺乏特異性，但具有相對特征性的組織病理學表現、免疫組化表型及基因重排改變。臨床對初次就診的疑似病例應取新鮮皮損，及早做病理檢查。對于初次活檢陰性者應動態復查，提高診斷的準確率。

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