證候應(yīng)證結(jié)構(gòu)趨勢在子宮內(nèi)膜癌前病變EH研究中的意義＊

賀豐杰 王嘉慧 李小寧 陜西中醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院（咸陽712046）

證候是辨證論治的核心，是中醫(yī)學(xué)認(rèn)識(shí)疾病的特色和優(yōu)勢所在。證候應(yīng)證結(jié)構(gòu)是疾病演變過程中各階段本質(zhì)的反映，在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)辨病的前提下研究具有癌變傾向疾病的證候應(yīng)證結(jié)構(gòu)趨勢，具有重要意義。

1 一個(gè)連續(xù)的病理譜貫穿于子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生過程 子宮內(nèi)膜癌（endometrial carcinoma，EC）是發(fā)生于子宮內(nèi)膜的一組上皮性惡性腫瘤，為女性生殖道三大惡性腫瘤之一，以來源于子宮內(nèi)膜腺體的腺癌最常見，占女性全身惡性腫瘤7%，生殖道惡性腫瘤20～30%。近年發(fā)病率在世界范圍內(nèi)呈上升趨勢［1］。

目前公認(rèn)子宮內(nèi)膜增生癥（endometrial hyperplasia EH）乃子宮內(nèi)膜癌的癌前病變［2］，即機(jī)體受內(nèi)外各種因素影響，引起下丘腦－垂體－卵巢軸（H－P－O－A 軸）功能調(diào)節(jié)或靶細(xì)胞效應(yīng)異常［1］，在無孕激素拮抗的雌激素長期作用下而發(fā)生子宮內(nèi)膜增生癥。

根據(jù)國際婦科病理學(xué)會(huì)（ISGP，1998）的分型，EH包括單純型增生、復(fù)雜型增生及不典型增生，三者呈漸進(jìn)性的因果關(guān)系，直至癌變。眾所周知，EH的發(fā)生與雌激素持續(xù)作用而無孕激素拮抗密切相關(guān)。由于體內(nèi)外源性和內(nèi)源性雌激素持續(xù)增多，造成子宮內(nèi)膜腺體和間質(zhì)的增殖性生長，此時(shí)又缺乏孕激素的拮抗，子宮內(nèi)膜不能發(fā)生分泌期轉(zhuǎn)化，其結(jié)果就導(dǎo)致了EH的發(fā)生［2］。隨著EH的發(fā)展，單純型增生、復(fù)雜型增生及不典型增生導(dǎo)致子宮內(nèi)膜癌的幾率由1%到1／3，甚至高達(dá)52%的不典型增生進(jìn)展為子宮內(nèi)膜癌［3］，故被列為癌前病變［3－4］。

病理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜從超出正常增生期到癌前的增生形成了一個(gè)連續(xù)譜［4］。具有由輕到重的漸進(jìn)性、自然消退的可逆性，動(dòng)態(tài)發(fā)展的緩慢性。臨床上常見多數(shù)病人經(jīng)歷幾年甚至十幾年的病史。Baak［5］等對(duì)來自歐洲和美國8個(gè)中心（16家醫(yī)院）22年477例病理診斷的EH病例，用 WHO（1994）分類和計(jì)算機(jī)形態(tài)計(jì)量法診斷的EH作預(yù)測患者發(fā)展成子宮內(nèi)膜癌的比較研究，結(jié)果由EH發(fā)展為子宮內(nèi)膜癌的平均間期為4年。Kurman RJ［6］對(duì)170例不同類型子宮內(nèi)膜增生癥患者進(jìn)行隨訪，結(jié)果顯示無細(xì)胞不典型增生發(fā)展成癌的平均間隔時(shí)間為9.5年；有細(xì)胞不典型增生發(fā)展成癌的間隔時(shí)間為4.1年。這為EH變證候應(yīng)證結(jié)構(gòu)變化特征的研究提供了充足的時(shí)間窗。

2 “證候要素應(yīng)證組合”是研究EH證候動(dòng)態(tài)特征的新思路 辨證論治是中醫(yī)學(xué)的核心與精髓，證候是辨證的結(jié)果和論治的依據(jù)，對(duì)于EH相關(guān)證候多體現(xiàn)在崩漏及功能失調(diào)性子宮出血的文獻(xiàn)中。崩漏文獻(xiàn)中證候的多樣性反映了該病的復(fù)雜性，而崩漏的證候具有多變量、多層次、多因素、非線性的復(fù)雜特性，制約了證候規(guī)范化研究。近年來，朱文鋒教授、王永炎院士等提出了辨證要素［7］、證候要素［8］等概念，把動(dòng)態(tài)而復(fù)雜多變的證候降解為數(shù)量相對(duì)局限、概念相對(duì)清晰的證候要素，將證候要素通過“應(yīng)證組合”運(yùn)用到臨床實(shí)踐中，并通過臨床實(shí)踐加以驗(yàn)證和修正。以“證候要素應(yīng)證組合”［9］構(gòu)建崩漏證候規(guī)范化研究和辨證方法新體系有著重要的指導(dǎo)意義。

EH的臨床表現(xiàn)與中醫(yī)古代醫(yī)籍中與“崩漏”、“癥積”、“五色帶”的描述相似，屬中醫(yī)婦科疑（疑似診斷）、難（難獲良效）、重（耗失陰血）、急（大量陰道下血）之證，該病臨床常見，復(fù)發(fā)率高，古今醫(yī)家均將其列為重要研究課題。

EH的證候要素分析及應(yīng)證組合研究尚未見報(bào)道。而將其歸為中醫(yī)崩漏及現(xiàn)代醫(yī)學(xué)功能失調(diào)性子宮出血的證候研究亦甚少。李衛(wèi)紅［10］等發(fā)現(xiàn)，165例崩漏病案中涉及到了50種證候類型，40種證候要素應(yīng)證組合形式，無論是傳統(tǒng)的八綱辨證，還是臟腑氣虛辨證，或是后世醫(yī)家代有發(fā)揮的從虛、從熱、從瘀論治的標(biāo)準(zhǔn)都難以囊括。而他們采用證候要素的診斷方法，只需要作出7個(gè)證候要素的診斷標(biāo)準(zhǔn)，就可以靈活組合成25種證候診斷的結(jié)果，涵蓋了149例崩漏病案，臨床涵蓋率達(dá)到90%以上，這不僅減少了辨證的難度，同時(shí)增加了辨證的準(zhǔn)確性與靈活性。在明確證候要素辨證標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，運(yùn)用證候要素去應(yīng)證組合證候，則既有規(guī)范性又不失多樣性，論治上也就更有整體性和針對(duì)性，它必將對(duì)臨床的診治和科研帶來新的生機(jī)。

3 子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生過程與證候結(jié)構(gòu)變化存在關(guān)聯(lián) 子宮內(nèi)膜由正常增生，經(jīng)子宮內(nèi)膜增生癥（單純型增生、復(fù)雜型增生及不典型增生）最終導(dǎo)致子宮內(nèi)膜癌，是細(xì)胞活躍增生的過程，也是由細(xì)胞量變到質(zhì)變的過程，期間患者的臨床表現(xiàn)及體征均有所不同。我們認(rèn)為，在這一發(fā)展過程中，中醫(yī)證候應(yīng)證結(jié)構(gòu)必然會(huì)發(fā)生某種改變，即EH現(xiàn)代醫(yī)學(xué)病理組織學(xué)變化與證候應(yīng)證結(jié)構(gòu)存在著動(dòng)態(tài)性質(zhì)的內(nèi)在關(guān)聯(lián)性。一些EH證候應(yīng)證結(jié)構(gòu)特征可能反映出高危的癌變信號(hào)。研究EH證候應(yīng)證結(jié)構(gòu)動(dòng)態(tài)特征涉及對(duì)證候應(yīng)證結(jié)構(gòu)的確認(rèn)、證候類別的辨識(shí)、發(fā)展演變規(guī)律等諸多問題的探討。對(duì)臨床信息分析處理必須科學(xué)，其結(jié)果必須反映臨床實(shí)際。

4 研究EH證候應(yīng)證結(jié)構(gòu)趨勢的基本方法采用聚類分析的方法，是近20年來得到迅猛發(fā)展的數(shù)理分析手段之一，為中醫(yī)藥客觀化、標(biāo)準(zhǔn)化研究提供了一種新的策略。即：將數(shù)理統(tǒng)計(jì)引入“證”的研究，從EH的證候分型切入，以癥狀、證候?yàn)樽兞浚ㄟ^聚類分析，得出EH的癥狀聚類和證型聚類結(jié)果。

4.1 篩選病例 制定納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，診斷標(biāo)準(zhǔn)，確定調(diào)查內(nèi)容。包括患者一般資料、婦科資料、全身癥狀量化、舌脈、中西醫(yī)診斷、子宮腔鏡檢查及子宮內(nèi)膜病理組織學(xué)等。

4.2 建立EH證候應(yīng)證結(jié)構(gòu)標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)庫 將EH不同階段的癥狀體征信息資料進(jìn)行單體征分化，建立數(shù)據(jù)庫，分別以癥狀、證候作為變量，所有的癥狀和體征均進(jìn)行賦值量化，分別得出EH病變癥狀聚類與證候聚類分析結(jié)果。

4.3 匹配EH證候應(yīng)證結(jié)構(gòu)類別 選擇經(jīng)宮腔鏡和病理組織檢測確診的EH患者，通過是“中醫(yī)四診”收集其臨床癥狀體征信息資料，在證候子系列標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)庫中的《癥狀體征資料表》進(jìn)行該患者臨床信息資料的查詢提取，將取出的賦有EH不同階段的癥狀體征信息資料，在《證候判斷指標(biāo)表》中對(duì)應(yīng)匹配，組合出不同類別的EH證候應(yīng)證結(jié)構(gòu)。

4.4 分析EH證候應(yīng)證結(jié)構(gòu)特征及演化規(guī)律用聚類分析法研判EH證候應(yīng)證結(jié)構(gòu)的時(shí)相性變化，可以判斷出EH不同階段的證候應(yīng)證演化規(guī)律以及最具癌變趨向的證候應(yīng)證結(jié)構(gòu)。

5 EH證候應(yīng)證結(jié)構(gòu)趨勢的研究意義 證候應(yīng)證結(jié)構(gòu)特征存在于中醫(yī)辨證思維的疾病及分析中，但辨證要素、證候要素特別是證候要素應(yīng)證組合等概念的提出，并主張立項(xiàng)依據(jù)是近期的事。應(yīng)證結(jié)構(gòu)確實(shí)是EH病理狀態(tài)的客觀存在，最能反映EH的病機(jī)結(jié)構(gòu)特征，開展對(duì)EH證候應(yīng)證動(dòng)態(tài)結(jié)構(gòu)的研究，通過癥狀、證候聚類分析，探索EH的證候應(yīng)證結(jié)構(gòu)動(dòng)態(tài)特征，為臨床辨析子宮內(nèi)膜癌前病變的相關(guān)證候提供一種符合本病病機(jī)特征的證候思維方法。

5.1 探討EH證候應(yīng)證結(jié)構(gòu)的演化規(guī)律 中醫(yī)證候?qū)W研究雖是目前研究熱點(diǎn)，但多是集中在特定時(shí)間內(nèi)證候本質(zhì)的研究，對(duì)EH病變發(fā)展過程中證候的演化規(guī)律研究涉及者甚少，因此適時(shí)開展EH證候演變規(guī)律的研究，體現(xiàn)了中醫(yī)對(duì)證候的動(dòng)態(tài)認(rèn)識(shí)。

EH證候應(yīng)證結(jié)構(gòu)的多態(tài)性與演化的動(dòng)態(tài)性，決定了要從患者癥狀體征包括舌象、脈象的主觀描述性資料中，進(jìn)行證候結(jié)構(gòu)定性的客觀化辨析及證候類型的歸類總結(jié)。需要建立EH相關(guān)數(shù)據(jù)庫，再對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，從而實(shí)現(xiàn)EH證候應(yīng)證結(jié)構(gòu)的匹配問題，用系統(tǒng)聚類分析法處理群體病例關(guān)聯(lián)歸類，用概率統(tǒng)計(jì)分析不同類別證候應(yīng)證結(jié)構(gòu)發(fā)生概率。

證候應(yīng)證結(jié)構(gòu)最能反映EH進(jìn)展過程中內(nèi)涵結(jié)構(gòu)特征。EH中單純型增生、復(fù)雜型增生及不典型增生呈漸進(jìn)性的因果關(guān)系，將納入病例進(jìn)行詳盡的子宮內(nèi)膜病理組織學(xué)檢測，結(jié)合患者全身癥狀、舌、脈、證型進(jìn)行量化評(píng)分，從而揭示EH證候應(yīng)證結(jié)構(gòu)特征在變化過程中的演化規(guī)律，為其演變態(tài)勢的預(yù)測提供依據(jù)。

5.2 客觀評(píng)價(jià)EH證候應(yīng)證結(jié)構(gòu)的癌變趨勢程度問題 如前所述，EH乃子宮內(nèi)膜癌的癌前病變，隨著EH從單純型到復(fù)雜型增生及不典型增生的漸進(jìn)性與哪一種證候應(yīng)證結(jié)構(gòu)關(guān)系最為密切結(jié)論尚不統(tǒng)一，哪一類別證候應(yīng)證結(jié)構(gòu)最具癌變趨向更是個(gè)未知數(shù)，根據(jù)不同證候應(yīng)證變化比較，辨識(shí)最具危險(xiǎn)的證候要素應(yīng)證組合，最終為提示臨床及時(shí)辨識(shí)和防治子宮內(nèi)膜癌提供中醫(yī)證候依據(jù)，是婦科臨床基礎(chǔ)研究中擬解決的關(guān)鍵問題。

5.3 EH證候應(yīng)證結(jié)構(gòu)趨勢研究體現(xiàn)了中醫(yī)“治未病”重要思想 “未病”一詞首見于《素問·四氣調(diào)神論》篇，“是故圣人不治已病治未病，不治已亂治未亂，此之謂也。夫病已成而后藥之，亂已成而后治之，譬猶渴而穿井，斗而鑄錐，不亦晚乎！”《靈樞·逆順》載：“黃帝曰：候其可刺奈何？伯高曰：上工刺其未生者也，其次刺其未盛者也，其次刺其已衰者也。……故曰：上工治未病，不治已病，此之謂也。”

惡性腫瘤從第一個(gè)癌細(xì)胞出現(xiàn)，到生長成一個(gè)1cm3大小的細(xì)胞團(tuán)，一般需進(jìn)行30次的倍增，大約需要十年或者更長的時(shí)間［11］。在這種情況下，運(yùn)用“治未病”理論，完全可以防止疾病的發(fā)作及傳變。子宮內(nèi)膜癌是可以完全預(yù)防的疾病。EH是與子宮內(nèi)膜癌密切相關(guān)的一組癌前病變，亦即子宮內(nèi)膜癌的“欲病未病態(tài)”，本階段擬“防病于先”、“欲病救萌，防微杜漸”。在EH證候應(yīng)證結(jié)構(gòu)的理論指導(dǎo)下，通過中醫(yī)藥干預(yù)阻抑EH向子宮內(nèi)膜癌的演變，符合中醫(yī)“治未病”的重要思想。

［1］樂 杰.婦產(chǎn)科學(xué)［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社，2008：272.

［2］楊開選，王 超.子宮內(nèi)膜增生癥的病因及相關(guān)因素［J］.實(shí)用婦產(chǎn)科雜志，2007，23（11）：645－647.

［3］Mutter GL，Zaino RJ，Baak JA，et a1.Benign endometrial hyperplasia sequence and endo－metrial intmepithelial neoplasia［J］.Int J Gynecol Pathol，2007，26（2）：103－l14.

［4］劉 蕓，段 華.子宮內(nèi)膜不典型增生診斷治療進(jìn)展［J］.北京醫(yī)學(xué)，2008，30（6）：360－362.

［5］Baak JP，Mutter GL，Robboy S，et al.The molecular genetics and morphpmetry based endometrial intraepithelial neoplasia classification system predicts disease progressin in endometrial hyperplasia more accurately than the 1994Word Health Orgnization classification system［J］.Cancer，2005，103（11）：2304－2312.

［6］Kurman RJ，Kaminski PF，NorrisHJ.The behavior of endometrialhyperplasia；a long－term study of“untreated”hyperplasia in 170patients［J］.Cancer，1985，56（2）：403－412.

［7］朱文鋒，甘慧娟.對(duì)古今有關(guān)證素概念的梳理［J］.湖南中醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2004，10（11）：1.

［8］王永炎.完善中醫(yī)辨證方法體系的建議［J］.中醫(yī)雜志，2004，45（10）：729－731.

［9］張志斌，王永炎.辨證方法新體系的建立［J］.北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2005，28（1）：1－3.

［10］李衛(wèi)紅，尤昭玲，劉丹桌，等.功能失調(diào)性子宮出血證候要素分布規(guī)律的現(xiàn)代文獻(xiàn)研究［J］.遼寧中醫(yī)雜志，2010，37（7）：1266－1267.

［11］江 琪，王國瑋.“治未病”思想在惡性腫瘤防治中的應(yīng)用［J］.北京中醫(yī)藥，201130（2），123－124.