智能水凝膠在藥物緩控釋用方面的進展

陳彤彤 （蘭州大學化學化工學院 甘肅 蘭州 730000）

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智能水凝膠在藥物緩控釋用方面的進展

陳彤彤 （蘭州大學化學化工學院 甘肅 蘭州 730000）

傳統控釋制劑是按一定規律緩慢、恒速釋放，使機體內藥物濃度保持相對恒定，體內釋藥不受pH影響，其與相應的普通制劑比較，確實能減少用藥次數。但近年來人們逐漸認識到，藥物的持續刺激容易造成受體敏感性降低和細菌耐藥性產生。為解決持續給藥帶來的副作用，科學家引入智能水凝膠自調式給藥系統。這是一類環境敏感的水凝膠，具有親水性，能對外界環境(如pH值、溫度、特定生物分子、電、光、磁場等)微小的變化或刺激有顯著應答的可逆性體積相變或溶膠與凝膠相變，而通過改變水凝膠的結構可以控制藥物釋放，還能保護藥物不被酶解或被胃酸破壞。本文主要介紹幾種常見的智能水凝膠及其應用。

1 pH和離子強度敏感型水凝膠及應用

該種水凝膠是利用合成帶有少量疏水結構的大分子網絡，相當于物理交聯結構，隨著介質pH值和離子強度改變，含有酸性或堿性的基團(如羧基、磺酸基或氨基)發生電離，導致網絡內大分子鏈段間氫鍵的解離引起不連續的溶脹體積變化[1]。水凝膠的pH響應性是指其溶脹或消溶脹隨pH值的變化而變化。如聚丙烯酶(PAA)、聚N，N’-甲基丙烯酸二乙基氨乙基酯(PDEAEM)。

利用聚甲基丙烯酸(PMAA)中pH改變對羧基的解離，從而引起凝膠內靜電排斥作用和滲透壓的不同，凝膠在pH<4的溶液中溶脹率較小，在pH>6的溶液中溶脹率較高。把藥物分子包埋在凝膠網絡中，集中在pH較高的腸道中釋放[2]。

2 溫度敏感型水凝膠及其應用

溫度敏感型水凝膠的響應性依賴于溫度的變化。它是原位凝膠的一種，能感應溫度的變化而改變自身的相狀態或溶脹和收縮，在臨界相轉變溫度Tc時體積產生突變。根據水凝膠溶脹比受溫度的影響情況，可將其分為兩種類型:高溫收縮型凝膠和低溫收縮型凝膠[3]。高溫收縮型凝膠的溶脹比在低臨界溶液溫度(lower critical solution temperature, LCST)附近隨溫度升高而迅速降低，反之則升高。低溫收縮型凝膠正好相反。

由N–異丙基丙烯酰胺(NIPA)單體交聯聚合生成聚N–異丙基丙烯酰胺(PNIPA)類水凝膠是高溫收縮型凝膠中最受關注的。NIPA的側鏈中既含有親水性的酰氨基，又含有疏水性的異丙基，通過水分子在孔隙中與酰胺基團的氫鍵形成與破壞，產生溶脹和退溶脹。PNIPA的LCST接近人體溫度，選擇一種合適的PNIPA水凝膠制備物，可以用作包埋藥物的緩釋載體，在條件使其收縮時氫鍵斷裂而擠出藥物；或者利用它在退溶脹時表現出來的強度系數，用于組織修復材料。殼聚糖水凝膠是將GPDS與殼聚糖乙酸鹽或鹽酸鹽溶液混合時，乙酸根離子或鹽酸根離子交換下來，與殼聚糖的-NH3形成離子鍵，產生三維的交聯殼聚糖網絡[4]，在生物醫藥領域，例如藥物緩釋、酶和細胞的固定化、炎癥和癌癥的治療等都有很好的應用前景[5]。

3 pH與溫度雙重敏感型水凝膠及其應用

根據生物醫藥材料對水凝膠性質的需要，許多研究轉向雙重敏感型水凝膠，其中最常見的是pH與溫度敏感型水凝膠的結合應用。殼聚糖接枝聚丙烯酰胺半互穿網絡水凝膠同時具有pH敏感性和溫度敏感性，交聯只是改變了凝膠的溶脹度，在條件變化時，殼聚糖和聚丙烯酰胺片斷依舊保持了原來的性質[6]。采用可逆加成斷裂鏈轉移聚合(RAFT)方法，Schilli等人合成了溫度及pH值雙重敏感的二嵌段共聚物聚(丙烯酸.V.異丙基丙烯酰胺)[P(AA o-b-NIPAmn)(n=50, 74, 137)][7]。保持水凝膠的優良特性，將水凝膠多種功能的結合，這將成為研究的新方向。

4 生物分子響應型水凝膠及其應用

生物分子響應型水凝膠能對特定的生物分子(如葡萄糖、酶和DNA分子等)產生響應。例如Kyle N．Plunkett等[8]在甲基丙烯酰胺水凝膠上結合縮氨酸序列，當這類水凝膠遇到胰凝乳蛋白酶時，水凝膠上連接的縮氨酸序列發生分離，引起水凝膠從不溶的三維交聯網絡結構向可溶的結構轉變。此外，分子印跡技術(Molecular imprinting technique，MIT)也可以應用到敏感型智能水凝膠大分子網絡，制備分子印跡聚合物。Tanaka[9-12]提出不僅可以提高水凝膠分子網絡對特定分子的結合力，而且能夠根據外界環境的變化控制其對特定分子記憶功能的開關，實現自動識別并結合或釋放特定分子；同時，外界特定分子濃度的變化也能刺激水凝膠發生溶脹或收縮，從而控制其中包埋物質的釋放。這些特定分子主要是蛋白質、聚肽、核酸、葡萄糖等生物大分子。分子印跡智能水凝膠結合了分子識別和響應兩大功能。相反，也可以通過把底物制作成特異性分子的形狀，當特異性分子濾過水凝膠，會因為特異的形狀留在凝膠上，用于篩選形狀相似的特異性分子。這在生物醫藥方面可以做病毒株的廣譜過濾劑或者腎臟透析等。

5 其它類型的水凝膠

光敏型水凝膠是指凝膠受光刺激而發生的體積相轉變的水凝膠。例如在傳統水凝膠上結合光敏感性單體三苯甲烷無色花青素(LeCN)，紫外光的照射將會引起共聚物中光感性結構單元的結構變化，從而影響共聚物鏈段親、疏水性變化，引起共聚物的LCST在某兩個溫度之間轉換。此外，還有電敏感型水凝膠、磁性響應型水凝膠和壓力敏感型水凝膠等，作用原理都是受到外界刺激的產生體積變化，應用于生物醫藥及其他領域，都有十足的發展。

[1] 王立君, 張麗華. 智能水凝膠的發展現狀[J]. 合成技術及應用, 2007, 22(3): 44.

[2] 田博士, 劉少華等. pH敏感水凝膠PMAA對布洛芬的控制釋放[J]. 化工新型材料, 2011, 39(6): 92-94.

[3] 魏亞超, 劉皈陽. 溫敏水凝膠在藥物緩控釋技術中的應用[J]. Chinese Journal of New Drugs 2011, 20(9).

[4] 韋少慧, 劉波等. 體溫致殼聚糖智能水凝膠[J]. 稀有金屬材料與工程. 2008, 37: 723-725.

[5] ZHUO Ren-xi, LI Wei．Preparation and characterization of macroporous poly(N-isopropylacrylamide)hydrogels for the controlled release of proteinslJ J．J Poly Sci：Polym Chem, 2003, 41(1): 152-159.

[6] 俞玫. 殼聚糖接枝聚丙烯酰胺水凝膠的制備及性質研究[J]. 天津化工, 2006, 20(3): 2

[7] Schilli, C. M.; Zhang, M. F.; Rizzardo, E.; Thang, S. H. Macromolecules 2004, 37: 7861.

[8] Kyle N. Plunker, Kimberly L．Berkowski, Jeffrey S. Moore, Biomacromolecules[J], 2005, 6(2): 632-637．

[9] Alvarez—Lorenzo C, Guney O, Oya T, et a1．Macromolecules, 2000, 33(23): 8693-8697.

[10] AIvarez-Lorenzo C, Concheiro．J Control Release, 2002, 80(1-3): 247-257.

[11] Ito K, Chuang J, Alvarez-Lorenzo C, et a1．Prog Polym Sci, 2003, 28(10): 1489-1515.

[12] Oya T, Enoki T, Grosberg A Y, et al, Science, 1999. 286(5444): 1543-1545.

（2012–08–02）

R446.1

A

1007-1733(2012)08-0090-03