HBV相關性肝癌的抗病毒研究現狀

夏 歡綜述 孫殿興審校

原發性肝癌是臨床上常見的惡性腫瘤之一，對人類健康的危害極其嚴重，在我國，肝癌發生率和死亡率占惡性腫瘤的第二位［1］，并且呈逐年上升的趨勢。乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)是原發性肝癌常見的病因之一，國內外的許多研究已證明慢性HBV感染是原發性肝癌發生的重要危險因素。HBV感染人群原發性肝癌(primary hepatocellular carcinoma，HCC)發病率比對照人群高200倍以上，與HBV病毒載量密切相關［2］。我國是HBV感染的高發區，目前我國人群HBV表面抗原(HB-sAg)攜帶率為7.18%，HBV相關性肝癌得到越來越多的學者們的關注和研究。

1 HBV與肝癌密切相關

關于HBV復制水平對HCC發病的影響，有研究發現HCC患者具有較高的血清HBV DNA水平［3］。臺灣學者Chen等［4］在一項有3653個HBeAg陽性患者群體的前瞻性研究中發現，血清HBV DNA高水平與HCC密切相關。有研究認為中國慢性乙型肝炎患者的高病毒載量與肝炎發展成肝癌密切相關［5］。Kubo等［6］報道，在肝癌組織分化相同的情況下，高HBV載量的肝癌組織表現為較強的侵襲性，HBV DNA的復制可以減弱機體對腫瘤的免疫監視。

2 HBV的致癌機制

有關HBV與原發性肝癌發病的相關機制研究很多，但至今沒有統一的結論。肝癌的主要分子機制是腫瘤抑制基因、致癌基因的變異以及基因的不穩性，在多數情況下與慢性肝病相關的肝細胞再生和有絲分裂的活性增強有關［7，8］。目前已知HBV至少通過2種機制致癌。

2.1 HBV通過整合作用致癌

HBV DNA整合進入肝細胞基因組，在病毒感染的早期就有可能發生，HBV整合的概率和復雜性隨著疾病的不斷進展而增加。張婷等［9］總結國內現有的HBV基因整合研究后認為HBV DNA的整合是慢性乙型肝炎轉化到肝癌過程中的1個早期事件，可能是在肝細胞染色體上誘發癌變的相關因素。總結現有的HBV基因整合致癌的機制基本為三大類:①整合可致宿主細胞基因組的不穩定性增加;②影響宿主基因的功能，如癌基因的過度表達或抑癌基因的失活等，如果病毒基因整合到宿主抑癌基因區，則會使抑癌基因失活;②整合可致新的具有致癌作用的病毒-宿主基因的融合蛋白形成［10～12］。

2.2 HBx致癌

HBx是1種由HBV X基因編碼的具有多種調控功能的病毒蛋白質。在HBV的慢性感染過程中，HBV X基因經常整合到宿主的基因組中，在許多HBV相關性肝癌中HBx的表達非常明顯［13，14］。HBx在肝癌形成中的作用非常復雜，目前國內外研究的熱點主要集中在其對信號轉導通路的調節、促細胞凋亡、調控細胞周期、黏附分子調節等方面。

3 肝癌常用治療手段對HBV的影響

目前HCC的治療呈現多元化的格局。手術切除、肝移植、肝動脈化療栓塞術(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)、局部消融、三維適形放療、分子靶向治療及中醫藥治療等是HCC患者可選擇的治療手段。

對于早期HCC患者，手術切除及肝移植是有效的根治性手段，但多數患者伴嚴重的肝功能不全或已有遠處轉移，不適合手術切除或肝移植治療。即使外科手術對腫瘤進行了有效切除，腫瘤的復發率仍然很高(5年＞70%)［15］。手術過程中麻醉、肝組織切除、出血、缺氧等均可導致患者術后免疫力下降，且機體處于應激狀態，易導致HBV再激活，誘發肝臟炎癥。在圍手術期，特別是未接受抗病毒治療的HCC患者，肝切除術后體內的HBV可再被激活，因此無論患者術前HBV DNA的水平如何，術后都應嚴密監測［16］。

TACE及局部消融是非手術適應證HCC患者選擇較多的治療措施，其在腫瘤大小、治療性肝功能損傷方面有一定的局限性。Lao等［17］研究 172例接受 TACE治療的 HBsAg陽性的HCC患者后發現，術后14.5%的患者出現HBV的再活化，影響HBV狀態的主要因素是HBV DNA的基線水平和HBeAg。化療藥物的應用可致患者機體免疫力下降，同時由于肝功能的損傷，可以激活患者體內的HBV。慢性HBV感染者在接受免疫抑制劑治療或腫瘤化療時常導致HBV復制的再活動。三維適形放療易引起肝臟的放射性損傷和機體免疫力下降，可導致HBV重新激活，極易誘發肝衰竭。

盡管目前已有不少治療方法，但HBV相關性肝癌的總體預后仍然較差。除了探索新的治療方法，合理應用現有的治療措施外，HBV感染作為貫穿肝癌發生、發展全過程的持續性影響因素，在HBV相關性肝癌治療中應得到充分的重視。

雖然HBV的再激活并不一定都會引起肝功能惡化，但其致HCC復發的危險性很大，嚴密監測是十分必要的。早期的干預治療對防止肝細胞損傷，減少病毒基因組的整合可能起到有益的作用。初步研究結果顯示，HCC患者的HBV DNA水平是預測術后復發的獨立危險因素之一，抗病毒治療可顯著延長HCC患者的生存期［18］。合理的抗病毒治療有助于改善肝功能，降低復發率并延長生存期。HBV相關性肝癌的抗病毒治療越來越受到臨床醫師的重視。

4 抗病毒治療在HBV相關性肝癌中的作用

目前臨床上常用干擾素α(IFN-α)和核苷(酸)類似物兩大類。臨床一般根據患者病情、抗病毒強度、耐藥率、藥物價格、不良反應、患者依從性等方面進行藥物的選擇。

4.1 干擾素α在HBV相關性肝癌中的作用

干擾素α包括普通干擾素和聚乙二醇干擾素，具有抗病毒、抗腫瘤及免疫調節的功能。干擾素與細胞表面受體結合，誘導細胞產生多種抗病毒蛋白，從而抑制病毒在細胞內的復制。干擾素抗腫瘤的作用包括增強自然殺傷細胞活性，清除早期惡變細胞，延遲G1/S期相變，抑制細胞增殖，避免細胞凋亡［19］，并且通過JAK/STAT通路誘導抗細胞增殖信號［20］。

4.1.1 干擾素α可預防HBV相關性肝癌的發生 干擾素α具有預防HCC發生的作用。薈萃分析結果表明，普通IFN治療慢性乙型肝炎患者，HBeAg血清學轉換率、HBsAg消失率、肝硬化發生率、HCC發生率均優于未經IFN治療者［21］。但是較多的HBV相關性肝癌患者處于肝硬化失代償期，對于失代償期肝硬化患者，IFN-α屬治療的禁忌。雖然干擾素有著嚴格的適應證和禁忌證，且副作用較多，但對代償期肝硬化伴HCC的患者，干擾素仍然是選擇之一。Ikeda等［22］對60例接受干擾素治療的乙肝后肝硬化患者研究發現，干擾素可顯著降低血清HBV DNA的水平，從而預防HCC的發生。持續的HBV DNA監測對小肝癌(腫瘤直徑≤3 cm)的預測和早期發現是有益的。

4.1.2 干擾素α在HBV相關性肝癌治療中的作用 有學者對317例接受外科切除術的HBV相關性小肝癌(腫瘤直徑≤3 cm)進行回顧性研究發現，術后IFN-α治療與HCC復發獨立相關，術后IFN-α治療可顯著降低復發的危險性［23］。目前有較多TACE聯合IFN-α治療HBV相關性肝癌的文獻報道，均可見切實的療效;與單獨的TACE治療相比，聯合IFN-α治療可以降低HCC復發率并且改善患者的生存期。中晚期HCC患者多次TACE治療聯合術后規律、長期的抗病毒治療可以有效降低HBV DNA載量，明顯降低腫瘤的復發率和轉移率，延長生存時間。Zhang等［24］對接受外科切除術或局部消融的HBV相關性肝癌患者研究發現，術后接受IFN-α治療可以顯著降低早期復發率并改善1年生存率。外科切除或消融術后的伴代償期肝硬化的HCC患者，干擾素可以降低其腫瘤復發率［25］。IFN-α作為外科切除術、TACE、局部消融后的輔助性治療似乎很有前景，但仍待研究。

4.2 核苷(酸)類似物在HBV相關性肝癌中的作用

4.2.1 核苷(酸)類似物對降低HBV相關性肝癌的發生率的作用 乙型肝炎患者治療的目標就是為了阻止其向肝硬化及HCC的進展。對于達到治療標準的慢性乙型肝炎患者，早期抗病毒治療有助于延緩疾病的進程，降低HCC的發生率。

目前已上市的核苷(酸)類藥物包括拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋、替比夫定、替諾福韋等。

長期口服拉米夫定可降低HBV載量，減少細胞核內HBV DNA的整合，降低乙型肝炎患者的HCC發生率。隨機雙盲臨床試驗結果表明，慢性乙型肝炎伴明顯肝纖維化和代償期肝硬化患者經拉米夫定治療3年可降低HCC的發生率［26，27］。Kurokawa等在一項有293例乙肝患者的多中心實驗研究中發現，持續應用拉米夫定治療可以降低乙肝肝硬化患者的HCC發生率。Eun等也發現拉米夫定可以持久抑制HBV的復制，代償期肝硬化患者口服拉米夫定后肝癌發生率顯著降低［28］。Kobashi等［29］對應用恩替卡韋或拉米夫定長期治療的256例慢性乙型肝炎或肝硬化患者研究發現，核苷類似物可以長期有效地改善肝功能，經過核苷類似物的治療，患者的甲胎蛋白顯著下降至10 ng/m l以下，便于HCC的早期監測。

4.2.2 核苷(酸)類似物在HBV相關性肝癌治療中的作用HBV相關性肝癌患者多為肝硬化失代償期，可能需要長療程甚至終生抗病毒治療。相關指南均建議失代償期肝硬化患者選擇耐藥發生率低的核苷(酸)類似物進行抗病毒治療。

核苷(酸)類藥物可以提高HBV相關性肝癌患者術后的病毒清除率，提高復發后再治療的耐受性。日本學者Toyoda等［30］在對接受TACE治療的89例HBV相關性肝癌患者研究后發現，同時應用核苷類似物治療的患者比單一TACE治療的生存期長。近期有研究認為血清HBV DNA高水平(≥4 log(10)copies/ml)是HBV相關性肝癌患者手術切除后復發的1個極強的危險因素，應用核苷(酸)類似物抗病毒治療可以改善肝癌手術切除后高HBV DNA水平患者的長期結局。射頻消融治療后的HBV相關性肝癌患者，應用拉米夫定可以安全有效地改善其肝功能，但生存率能否提高仍待深入研究［31］。HBV相關性肝癌患者如需肝移植，常在移植前應用核苷(酸)類似物將HBV DNA降至最低水平，這樣既可降低移植后HBV復發的風險，又可緩解部分失代償期肝硬化患者的病情。在移植后還需長期應用核苷(酸)類似物來預防HBV的復發［32］。

總之，HBV致癌分子機制研究的不斷深入，將有助于我們明確在防治HCC方面的目標。目前國內外針對HBV相關性肝癌患者的抗病毒治療有待進一步深入探討。HBV相關性肝癌的抗病毒治療尚停留在臨床研究階段，我們需要更多的大樣本、定期監測、長期隨訪的隨機對照試驗研究來證實抗病毒治療對HBV相關性肝癌預后及復發的有益影響。在治療過程中，有關藥物選擇、劑量以及是否或如何聯合其他治療手段等很多方面尚未達成共識，今后的研究如能在上述方面有所突破，將對臨床治療提供更加科學、規范的指導。

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