老年呼吸機相關肺炎的診治進展

劉慶華 林殿杰

呼吸機相關肺炎(ventilator-associated pneumonia，VAP)仍然是ICU內最為常見的院內感染，其發生率約為10% ～30%。老年人具有吞咽與聲門動作不協調、喉部反射減弱黏膜萎縮、纖毛運動減弱、咳嗽反射差、肺功能減退等基本病理生理改變，免疫功能較低，是VAP最為易感人群，發生率更高，在＞30%[1]。VAP 明顯延長患者的住院日和機械通氣時間，增加醫療負擔，直接影響患者預后，死亡率波動于20% ～50%，甚可高達 70%[2]。中國人口老齡化正在加速發展，密切關注老年人VAP的診治問題已經提到了議事日程。本文就老年人VAP的診治進展問題做一簡要陳述。

1 診斷

大家較為公認的VAP概念是指有創機械通氣患者，機械通氣48 h后或者停用機械通氣，拔出人工氣道導管48 h內發生的新的肺實質感染。VAP的診斷手段很多，但長久以來，其診斷標準一直存在很大爭議。診斷標準的不確定性也是關于VAP相關研究中發病率和死亡率差異較大的重要原因之一。目前常用的診斷方法和標準如下。

1.1 臨床診斷 老年VAP臨床診斷同樣依賴于患者的臨床表現、影像學以及血常規化驗等。由于老年人自身的病理生理特點，并發VAP時，其臨床表現往往并不典型，缺乏發熱、寒戰等感染毒血癥狀，可能僅僅表現神經精神系統的改變，食欲降低、呼吸較促或者意識障礙等，肺部體征往往并不明顯。同時，老年人合并癥、并發癥較多，侵襲性技術使用受限;粒細胞減少、脫水等因素的存在也將使肺部浸潤影像學出現延遲或者肺部炎癥的吸收延遲，老年人VAP臨床診斷的敏感性和特異性較青壯年群體會明顯降低。

傳統的VAP臨床疑診標準[3]:新出現的或進展性的胸部X線浸潤，且有下列≥3個指標存在:直腸溫度 ＞38.0℃ 或 ＜35.5℃;血WBC＞10×109/L和(或)核左移或＜3×109/L;氣管吸出物革蘭染色每高倍鏡視野下 ＞10個 WBC;氣管吸出物培養陽性。VAP確診標準:對臨床疑診病人可以進行PSB和(或)BAL和(或)經人工氣道無菌采樣標本和(或)血培養/胸水培養檢查，如具有下列指標之一，則VAP確診。支氣管肺泡灌洗液(BAL)培養陽性(≥104cfu/L);保護毛刷(PSB)培養陽性(≥103cfu/L);血培養陽性并無其他原因可以解釋;胸水培養陽性。由于上述VAP臨床特征并沒有特異性，肺部非感染性疾病同樣可以出現類似肺部感染的X線浸潤影，因此，臨床診斷VAP的特異性和敏感性均較低，分別為69%和75%。目前我國尚沒有制定VAP的診斷標準。

Pugin 等[4]綜合體溫、白細胞計數、氣管內吸出物量和性狀、氧和狀況、胸部X線以及氣管內吸出物培養結果，提出了臨床肺部感染評分(clinical pulmonary infection scor，CPIS)概念，最高評分為12分，并制定了VAP診斷標準，已經成為臨床上常用的VAP診斷手段之一。CPIS＞6分診斷VAP的敏感性和特異性分別為93% 和100%。系統綜述分析顯示[2]，CPIS 與 VAP病理診斷相比，其診斷的敏感性和特異性分別在72%～75%與42%～85%之間，與 BAL定量培養比較，其VAP診斷的敏感性和特異性分別為30%和80%。CPIS臨床使用相對簡單易行，在臨床和當前關于VAP的科學研究中被較為廣泛應用。但是CPIS仍然需要觀察記錄較多的臨床指標，仍迫切需要進行以病理診斷為金標準的臨床研究，以期發現敏感性和特異性更強的床旁判斷VAP指標。

鑒于上述老年VAP臨床診斷的困惑，機械通氣老年患者需要更加提高警惕，加強床旁觀察，盡可能早發現VAP的發生，并及時給與充分恰當的治療，有望改善患者預后。

1.2 實驗室診斷

1.2.1 病原學診斷:由于老年人發生VAP時臨床表現和影像學表現不典型或者延遲出現，同時，老年人口腔衛生、咳嗽反射功能等相對較差，口咽部較青壯年有更為大量的菌群定植，更易發生口咽部定植菌群的微量反流誤吸和肺部感染，其病原微生物學診斷和獲取，對于明確VAP的發生和治療方案的制定顯得尤為重要。標本的采集應盡可能在使用或者更換新的抗生素之前進行，臨床上獲取病原學診斷的方法很多，包括侵襲性采樣技術和非侵襲性采樣技術。老年人一般基礎狀況相對較差，在某些情況下，侵襲采樣技術使用可能受限，但仍應盡可能積極慎重進行。

支氣管鏡采樣標本對老年VAP診斷的價值較大，BAL或者PSB可以獲得遠端下呼吸道感染微生物，并盡可能減少上呼吸道分泌物或者定植菌的污染。BAL較PSB更易發生氣管支氣管定植菌污染，對VAP致病菌的診斷特異性較PSB為低。病原微生物定量培養有助于致病菌和定植菌的鑒別。氣管鏡獲取的病原微生物和VAP致病菌的相關性良好，BAL細菌定量培養≥104cfu/L，與感染肺組織培養的一致率達100%。

老年人進行支氣管鏡檢查風險相對較大，最近一項研究顯示[5]，不通過支氣管鏡盲視下進行BAL，對VAP的病原學診斷亦有較好的價值，且操作相對簡單，獲取樣本風險降低。經支氣管鏡BAL和不通過支氣管鏡盲視下BAL對VAP致病菌診斷方面有較好的相關性。經支氣管鏡BAL對VAP診斷的敏感性、特異性、陽性預測值和陰性預測值分別為77.8% (CI:51.9～92.6)，71.8%(CI:24.1～94)，87.3% (CI:60.4～97.8)和55.5%(CI:17.4～82.6)，對于非支氣管鏡BAL診斷 VAP的敏感性、特異性、陽性預測值和陰性預測值則分別為83.3%(CI:57.7～95.6)，71.43%(CI:24.1 ～94)，88.2%(CI:62.3～97.4)和62.5%(CI:20.2～88.2)，而氣管內吸出物培養與BAL(經支氣管鏡或者非氣管鏡檢查)培養的一致率相對較低。另外一項大型多中心研究[6]，結果同樣表明了參照經支氣管鏡或者非支氣管鏡下盲視下BAL培養結果進行VAP治療，二者間患者預后并無差別。盲視下BAL獲取病原學診斷，風險較小，操作簡單，理論上對老年VAP有較好的臨床應用價值，值得進一步探討。

VAP患者血培養陽性率在8%～20%，敏感性 ＜26%。 ＞60%血培養陽性患者，病原體源于肺外，而且亦有一部分沒有發生VAP的患者出現血培養陽性[2]。因此，血培養對老年VAP的診斷價值非常有限。

常規細菌培養結果需要等待2～3 d時間，對標本涂片進行炎性細胞計數和革蘭染色，可以縮短病原體診斷時間，有助于老年VAP的早期診斷。涂片中炎性細胞＞2%對于VAP診斷的敏感性和特異性均＞70%，先期抗生素使用和銅綠假單胞感染，會影響VAP患者標本涂片中炎性細胞數量，使得VAP診斷敏感性降低。革蘭染色對于VAP革蘭陽性菌感染的診斷價值高于革蘭陰性菌，有助于指導抗生素使用，同樣亦受先期抗生素應用和致病微生物影響[5]。

1.2.2 感染生物標記物診斷:近年來VAP生物標記物研究較多，由于其無創性，操作風險低，適合應用于老年 VAP診斷。C反應蛋白(CRP)，降鈣素原(PCT)和可溶性觸發受體(sTREM)是目前研究較多、被認為較有應用前景的生物標記物，而彈性纖維(elastin fiber，E)和內毒素濃度測定對VAP診斷價值較為有限。目前關于這方面的研究仍存在一定爭議，尚需進行更深入的探討，以提高VAP診斷的準確性。

2 治療

老年VAP治療原則上重視綜合治療和針對感染病原體的目標治療，密切觀察，減少耐藥。

2.1 抗生素治療 老年VAP治療仍然遵循指南推薦的院內感染的治療原則，早期、及時、足量的廣譜抗菌治療是關鍵，不正確的抗菌治療會明顯延長患者的住院時間，影響預后。但針對這一特殊群體，又有其自身特點。老年人發生VAP時病情多較嚴重，多宜采用“重錘猛擊”降階梯治療策略，抗生素治療宜早，早期(＜4 h)合理的抗感染治療可以降低病死率?？股乇M可能優先選擇殺菌劑，調整合適的治療劑量，盡快進行相關檢查以盡可能早地獲得VAP感染病原體，繼之給予目標治療，減少藥物不良反應和細菌耐藥發生。

在病原體未獲得之前進行合理的經驗性抗感染治療非常重要。多數情況下老年VAP非單一病原體感染，以革蘭陰性菌為主，容易合并厭氧菌感染。VAP病原體與發生時間有關，隨著機械通氣時間延長，革蘭陰性菌感染比例增加，耐藥菌發生率也相應增加。是否具有耐多藥菌(MDR)感染危險因素是經驗性抗生素選擇必須要考慮的問題，對于早發性VAP(機械通氣時間≤5 d發生的VAP)或者不合并MDR危險因素患者，可以考慮3代或4代頭孢菌素、氨芐西林/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、阿莫西林/克拉維酸、氟喹諾酮類(環丙沙星、左氧氟沙星或莫西沙星)或者厄他培南等，氟喹諾酮類藥物劑量要適當，謹防發生不良反應。對于晚發性VAP(機械通氣時間 ＞5d)或存在MDR危險因素的老年VAP患者，需要考慮選擇抗假單胞菌的β-內酰胺類抗生素(如頭孢吡肟、頭孢他啶、亞胺培南、美羅培南或哌拉西林/他唑巴坦等)聯合具有抗假單胞菌的氟喹諾酮類藥物(如環丙沙星和左氧氟沙星等)，如果合并MRSA感染危險因素，同時需要考慮給予利奈唑胺或者糖肽類藥物。由于老年VAP感染病原體較為復雜，應盡快取得病原學的精確診斷，經驗性抗感染治療48～72 h后必須進行臨床療效評價，參照臨床治療反應和細菌學檢查結果，進一步調整治療方案[7-8]。

值得一提的是，老年人各組織器官呈退行性改變，對藥物耐受性相對較差，肝腎功能降低，藥物代謝和清除減慢，尤其腎功能隨年齡增加進行性衰退，臨床上使用抗生素時要密切監測腎功能，尤其腎毒性較大藥物如氨基糖苷類、糖肽類等，必要時需要監測血藥濃度，依據腎功能狀況或腎小球濾過率調整用藥劑量和用藥間隔時間等。另外，老年人合并癥較多，諸如糖尿病、心功能不全、慢性胃炎等，一部分降糖藥、制酸劑、利尿劑等可能影響抗生素代謝，甚至增加毒副作用，在抗感染治療過程中需要注意藥物之間的相互影響。

關于VAP抗生素療程問題，當前的研究較多。大家較為認可的意見[9]，對不存在銅綠假單胞菌感染大多數患者，常規5～8 d療程患者就會顯示很好療效，研究認為，延長抗生素治療時間，并不能帶來更多的臨床受益，反而增加細菌耐藥發生。對于存在非發酵革蘭陰性菌感染者，需要適當延長至14 d，過早停藥會導致肺部感染復發機會增加。對于老年VAP，由于患者機體免疫基礎相對較差，療程可以酌情延長。

然而遺憾的是，最近一項評價41項試驗研究7000例患者不同VAP治療方案的meta分析顯示[10]，任何一種抗生素治療策略都未能夠降低VAP病死率，亦未見到抗生素聯合治療方案優于單一用藥的研究證據，任何一種抗生素治療策略都面臨著37%的失敗率。

當患者對治療無反應時，需要考慮以下幾種情況:診斷不正確;抗菌藥物選擇不恰當;或者存在其他合并癥或并發癥，沒有給予相應治療。

2.2 非抗生素治療 老年VAP要重視非抗生素治療，包括免疫調節治療、對癥支持治療等，補充血容量、維持水、電解質酸堿平衡，給予充分的高熱量、高蛋白、高維生素飲食、酌情給予靜脈滴注白蛋白、血漿、氨基酸或高營養液等。

老年人機體固有免疫功能降低，氣管插管機械通氣對氣道黏膜免疫屏障的直接損傷，暫時性加重了患者免疫功能的降低，機體固有免疫低下較這種暫時性免疫功能降低在VAP發病中更有意義，危重患者更易發生VAP也支持這一觀點。改善患者老年VAP機體固有免疫功能狀態，有助于VAP康復。有資料證實，伴有HLA-DR低表達機械通氣患者吸入 γ-干擾素可以降低VAP發病率，吸入和靜脈給予γ-干擾素可以有效地增加HLA-DR的表達，利于清除膿毒血癥[11]。粒細胞集落刺激因子和粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子已經被用來逆轉免疫反應受損，同樣有利于感染臨床控制，有人利用克拉霉素的免疫調節作用進行VAP治療的研究觀察，結果也發現克拉霉素可以促進VAP康復，減少機械通氣時間[12]。

2.3 合并癥、并發癥和基礎疾病治療 老年VAP治療全程中，需要同時治療患者合并癥、并發癥以及基礎疾病，盡可能避免和解決VAP發生相關危險因素，促進疾病康復。

3 小結

老年人VAP臨床診斷和治療限制性因素較多，診斷策略制定應盡可能降低并發癥和診療操作風險，提高診斷的正確性和早期性。臨床診斷指標不夠敏感，特異性不強，臨床上需要嚴密觀察，提高警惕。病原學診斷尤其重要，有助于治療方案制定，影響患者預后。治療方面，強調針對病原體的靶向治療和綜合治療，包括抗生素和非抗生素治療以及合并癥、并發癥、基礎疾病的聯合治療等，密切觀察各臟器功能，注意藥物之間的相互影響，減少藥物不良反應的發生，改善老年VAP預后。

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