臨床藥師參與卡培他濱致腹瀉一例

尹 月，邱新野，劉 杰，劉澤源

XELOX方案是晚期結(jié)腸癌患者的常用方案，能有效延長患者的生存時間，改善患者的生活質(zhì)量。其最常見的不良反應(yīng)為手足綜合征、腹瀉以及骨髓抑制。但腫瘤患者往往因卡培他濱致腹瀉而中止化療。臨床藥師在用藥過程中加強藥學(xué)監(jiān)護，可及時發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)并提出合理的用藥建議。本文通過對1例卡培他濱致頑固性腹瀉的藥學(xué)監(jiān)護進行分析，旨在為臨床提供參考。

1 病例資料

患者，男，78 歲，身高170 cm，體重63 kg，PS 1分，既往無藥物過敏史。因結(jié)腸癌根治術(shù)后5年7個月，并雙肺、腦轉(zhuǎn)移放化療后，靶向治療后3周，擬行進一步化療入院。患者自述近日胸悶、憋氣加重，考慮雙肺轉(zhuǎn)移進展，于2011年12月12日給予貝伐珠單抗注射液聯(lián)合XELOX化療方案，給予奧沙利鉑(Oxaliplatin)130 mg/m2靜脈滴注，第1天;卡培他濱 1000 mg/m2口服，2次/d，持續(xù)14 d，首劑在當(dāng)天晚飯后服用。21 d為1個周期。每個化療周期同步給予貝伐單抗5 mg/kg，分別在化療周期內(nèi)的第1、15天進行。第1周期和第2周期化療期間曾出現(xiàn)Ⅱ度腹瀉(大便次數(shù)增加5次/d)，未出現(xiàn)水樣便，將卡培他濱劑量減少至原劑量的3/4，未給予特殊處理，2 d后大便即恢復(fù)正常。第8天患者出現(xiàn)Ⅱ度嘔吐及Ⅱ度腹瀉，大便為糊狀便，患者家屬要求給予處理，即給予洛哌丁胺(易蒙停)首次口服4 mg，隨后每隔2 h給予2 mg，每日最大劑量為16 mg，治療2 d后患者腹瀉未見緩解，化療第10天患者出現(xiàn)Ⅲ度腹瀉(大便次數(shù)增加8～9次/d)，出現(xiàn)水樣便，無膿血，約每2 h便1次，并伴有輕度脫水表現(xiàn)。藥師建議醫(yī)師立即停用洛哌丁胺，給予生長抑素(奧曲肽)0.1 mg皮下注射，3次/d。醫(yī)師采納，并囑患者停止所有含乳糖、乙醇及高滲性食物;每天保證8～10大杯清水;少食多餐易消化吸收食物，記錄大便次數(shù)、伴隨癥狀并報告給醫(yī)師或藥師，24 h后腹瀉逐漸好轉(zhuǎn)。48 h后大便次數(shù)明顯減少，為糊狀便。給予患者靜脈補液，保持水、電解質(zhì)和酸堿平衡。維持上述治療不變。繼續(xù)給予生長抑素治療，2 d后患者完全恢復(fù)正常。

2 討論

患者于服用卡培他濱后出現(xiàn)化療相關(guān)性腹瀉?？ㄅ嗨麨I(Xeloda)是一種口服氟嘧啶類化療藥，通過三步酶促反應(yīng)，選擇性地在腫瘤組織中轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶?？ㄅ嗨麨I所致腹瀉在腫瘤患者臨床治療中并不少見，文獻報道其發(fā)生率高達47.7%，3級或4級的嚴(yán)重腹瀉可達13%［1］。

貝伐單抗是重組人源化VEGF單克隆抗體，可特異性結(jié)合VEGF，從而抑制血管內(nèi)皮細胞增殖及腫瘤內(nèi)血管新生，抑制腫瘤生長［2］。研究表明，貝伐單抗聯(lián)合卡培他濱為主的方案對晚期結(jié)直腸癌患者除高血壓和蛋白尿外，不良反應(yīng)無明顯增加［3］。患者2次應(yīng)用貝伐單抗+XELOX方案化療，治療期間出現(xiàn)的Ⅱ度嘔吐、Ⅱ度腹瀉為卡培他濱的常見不良反應(yīng);第1周期和第2周期治療后出現(xiàn)血壓升高，為貝伐單抗的常見不良反應(yīng)。應(yīng)用上述方案治療后曾先后2次出現(xiàn)Ⅱ度腹瀉，通過降低卡培他濱劑量，給予積極對癥治療，其腹瀉癥狀得到有效控制，說明貝伐單抗聯(lián)合XELOX方案化療致腹瀉與卡培他濱有關(guān)，與應(yīng)用貝伐單抗無相關(guān)性?；熛嚓P(guān)性腹瀉的典型臨床表現(xiàn)為化療期間出現(xiàn)無痛性腹瀉或伴輕度腹痛，噴射性水樣便，1 d內(nèi)數(shù)次或數(shù)十次，持續(xù)5～7 d，可出現(xiàn)在化療當(dāng)天或化療后［4］。

目前，氟尿嘧啶類(5-FU及其前藥卡培他濱)是引起化療性相關(guān)腹瀉(CID)最常見的幾類化療藥物之一，近15%的患者會發(fā)生3～4級腹瀉［5］。卡培他濱引起的化療相關(guān)性腹瀉的機制是5-FU被磷酸化為5-FdUMP或者5-FUMP后，對增殖的小腸細胞較敏感，能導(dǎo)致小腸黏膜損傷，并干擾腸細胞的分裂，引起腸壁細胞壞死及腸壁的廣泛炎癥，造成吸收和分泌細胞數(shù)量之間的平衡發(fā)生變化，導(dǎo)致腹瀉。

目前，急性CID的常規(guī)治療藥物有洛哌丁胺、地芬諾酯等。大量臨床試驗證實，洛哌丁胺效果更好。推薦的洛哌丁胺劑量為4 mg，開始腹瀉2 mg/次，到每日最大劑量16 mg。大劑量洛哌丁胺不能緩解的患者或新發(fā)即為3、4級腹瀉患者推薦皮下應(yīng)用奧曲肽。臨床實驗提示，奧曲肽100～150μg(3次/d)皮下注射治療患者的有效率為60%～95%［6］，優(yōu)于洛哌丁胺、蒙脫石等。

由于該患者在此療程出現(xiàn)Ⅲ度腹瀉，故下一療程應(yīng)用卡培他濱時，劑量應(yīng)調(diào)整為原劑量的75%，其他藥物劑量不變。

3 總結(jié)

在患者此周期治療過程所發(fā)生的不良反應(yīng)中，藥師認為，化療相關(guān)性腹瀉是腫瘤患者化療中常見的并發(fā)癥，且可限制化療方案的順利實施。因此，對于發(fā)生化療相關(guān)性腹瀉的患者，應(yīng)及時準(zhǔn)確地采取防治措施，以避免影響臨床療效甚至危及患者生命。然而，早期預(yù)防也可減少化療相關(guān)性腹瀉的發(fā)生，治療中一旦發(fā)現(xiàn)有腹瀉跡象，應(yīng)及時調(diào)整藥物劑量或延遲給藥;此外，在患者治療中，醫(yī)生和藥師應(yīng)密切關(guān)注患者，詢問患者排便次數(shù)以及最后治療后是否出現(xiàn)稀便或腹痛。在患者出現(xiàn)腹瀉后，藥師能夠?qū)λ幬锏倪x擇提出合理性的建議，在給予患者洛哌丁胺后，癥狀未緩解出現(xiàn)Ⅲ度腹瀉的情況下，在積極對癥治療的基礎(chǔ)上，給予醋酸奧曲肽0.1 mg，皮下注射，3次/d。囑患者停止所有含乳糖、乙醇及高滲性食物，采用BRAT飲食原則;保證每天8～10大杯清水;少食多餐易消化吸收食物并記錄大便次數(shù)、伴隨癥狀并隨時報告，2 d后患者腹瀉癥狀改善。治療期間臨床藥師每日看望患者，幫助患者排解不良情緒，堅定繼續(xù)治療的信心，增強了患者的依從性。最終，在醫(yī)生、藥師、護理人員的共同努力下，將患者的腹瀉降至最低，確保了化療用藥的安全性。

綜上所述，正確及時地提出用藥建議及對患者用藥教育對臨床藥師切入臨床工作具有非常重要的意義。

［1］Cassidy J，Twelves C，Van Cutsem E，et al.Capecitabine Coloreotal Cancer Study Group.First-line oral capecitabine therapy in metastatic colorectal cancer:a faverable safety profile compared with intravenous 5-fluorouracil/leucovorin［J］.Ann Oncol，2002，13:566-575.

［2］De Castro Junior G，Puglisi F，De Azambuja E，et al.Angiogenesis and cancer:a cross-talk between basic science and clinical trials(the“do ut des”paradigm)［J］.Crit Rev Oncol Hematol，2006，59(1):40-50.

［3］Gordon MS，Cunningham D.Managing patients treated with bevacizumab combination therapy［J］.Oncology，2005，69(Suppl 3):25-33.

［4］Arnold RJG，Gabrail N，Raut M，et al.Clinical implication of chemotherapy-induced diarrhea［J］.J Support Oncol，2005，3(3):227-232.

［5］Viele CS.Overview of chemotherapy induced diarrhea［J］.Semin Oncol Nurs，2003，19(4):2-5.

［6］Zidan J，Haim N，Beny A，et al.Octreotide in the treatment of severe chemotherapy induced diarrhea［J］.Ann of Oncol，2001，12(2):227-229.