硼替佐米治療多發性骨髓瘤療效及影響因素分析

徐秀月，王凌云，姜秀春，彭大影，王德軍

多發性骨髓瘤(Multiple myeloma，MM)是一種漿細胞克隆性惡性增生性疾病，常規化療完全緩解率低。新型靶向治療藥物硼替佐米(Bortezomib，PS-341，萬珂)是一種新的蛋白酶體抑制劑，2003年被批準用于MM的治療，目前包括硼替佐米的化療方案已成為MM患者優先考慮的治療方案。本文總結我科應用硼替佐米聯合地塞米松(VD)方案治療初治和復發難治MM患者的臨床療效及影響因素，現報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 2008年1月至2011年12月在我科接受硼替佐米治療的MM患者31例，診斷及分型符合張之南等［1］的《血液病診斷及療效標準》。其中男21例，女10例;中位年齡54(38～75)歲。IgG型14例，IgA型10例，IgD型2例，輕鏈型5例。初治MM患者18例(58%)，復發難治患者13例(42%)。復發患者為既往治療有效達到平臺期，病情再次進展者;難治性患者為之前接受傳統化療至少3個療程而沒有獲得部分緩解者。化療前6例有高鈣血癥，3例有腎功能損害，重度貧血5例。

1.2 治療方法 采用硼替佐米聯合地塞米松為主的聯合化療方案，具體方案如下:硼替佐米1.3 mg/m2，每療程的第 1、4、8、11 天快速靜脈注射;地塞米松20 mg/d，靜脈滴注，第1～4、9～12天靜脈滴注。21 d為1個療程。

1.3 療效觀察 療效判訂主要采用國際骨髓瘤工作組2006年制訂的療效標準，分為嚴格完全緩解(SCR)、完全緩解(CR)、非常好的部分緩解(VGPR)、部分緩解(PR)、疾病穩定(SD)和疾病進展(PD)。不良反應標準參照美國國立癌癥研究所(NCI)發布的常見不良反應標準3.0版。

1.4 實驗室檢查 用藥前后定期進行體檢;行骨髓細胞學檢查;血常規檢驗;肝、腎功能;電解質和免疫球蛋白水平測定。

1.5 統計學分析 采用SPSS 13.0統計軟件包進行分析。

2 結果

2.1 療效觀察 接受硼替佐米聯合化療方案1～4個療程后，31例患者中，達到PR以上24例，總反應率為77.6%，其中CR 2例(6.45%)，VGCR 7例(22.6%)，PR 15 例 (48.4%)，SD4 例(12.9%)，PD 3例(9.7%)。中位起效時間為2個療程，初治組療效略優于復發難治組，但差異無統計學意義(P＞0.05)。輕鏈型和非輕鏈型患者總反應率和 CR率分別為 100%vs.60.8%和39.8%vs.7.1%(P ＜0.05)，輕鏈型組 CR 率明顯增高。3例疾病進展患者發病時均有貧血，經多次常規化療血紅蛋白均不能上升至90 g/L以上。8例達到PR以上患者，均于完成療程后1年內疾病進展，6例已死亡。7例化療后評價為未緩解患者及8例緩解后疾病又進展患者中，13例分別或合并存在血β2微球蛋白(β2-MG)增高、高鈣血癥和腎功損害。

2.2 不良反應 本組中常見的不良反應主要為胃腸道癥狀(15%)、周圍神經病變(12.5%)、血小板減少(10%)、呼吸道感染(5.0%)、肝損害(5.0%)、水腫(5.0%)、帶狀皰疹(5.0%)、尿潴留(2.5%)。不良反應大多數為1～2級，最常見的3級不良反應為肺部感染和周圍神經病變，經對癥治療后可緩解，4級不良反應在本組中未見。

3 討論

硼替佐米是一種人工合成的26S蛋白酶體抑制劑，特異性作用于蛋白酶體26S亞基，抑制細胞內核轉錄因子κB(NF-κB)活性，減少IL-6分泌，誘導MM細胞凋亡［2-4］。硼替佐米同時還干擾與增殖信號相關的絲裂原活化蛋白激酶P44、P42途徑，誘導細胞周期依賴性激酶抑制劑p21/Cipl及p27/Kipl的累積，使細胞不能從G1期進入S期，從而導致細胞死亡，抑制血管生成，下調細胞黏附分子的表達［5］。

本研究以硼替佐米聯合地塞米松方案治療31例初治及復發難治MM患者，總反應率為77.4%，83%的患者1個療程即有療效，中位起效時間為2個療程。與傳統化療方案相比，緩解質量明顯提高，而且起效很快，硼替佐米聯合治療的療效已被許多研究認可。另外，初治組總體緩解(CR/nCR+PR)高于復發難治組，表明硼替佐米對初治患者的療效優于復發難治患者，與王寧等［6］報道一致。本組輕鏈型患者占16%，其特點是腎功能損害、溶骨病變及高血鈣較多見，病情發展快，預后差。本研究發現，應用硼替佐米治療可顯著改善輕鏈型患者的預后，其總有效率、CR率方面均明顯高于非輕鏈型，而且輕鏈型患者起效更快。因此，對于輕鏈型尤其是伴有大量蛋白尿或已引起腎功能損害的患者，硼替佐米是一個很好的選擇。

硼替佐米可引起乏力、胃腸道癥狀(腹瀉、惡心、嘔吐、納差、便秘)、血小板減少、周圍神經病變等不良反應［7］，通過降低劑量及對癥處理后均可消失。本組研究中，1例女性患者在3個療程結束時發生較嚴重的帶狀皰疹病毒感染，提示此兩種藥物的聯合應用可能會增加病毒感染的概率，積極有效的抗病毒預防尤為重要。

多發性骨髓瘤的治療選擇取決于患者及疾病本身兩方面因素，包括首次治療療效的維持時間、治療方案、年齡、體能狀態、前期治療相關毒副作用等。本研究中，治療效果不理想的患者存在嚴重貧血或β2-MG升高或腎功能損害或高鈣血癥或發生漿細胞白血病。即使患者在使用硼替佐米治療后能獲得較好的療效，由于這些不良的預后因素的存在，療效維持時間亦較短。另外，本組所有疾病進展的患者均于完成硼替佐米療程后1年內或在硼替佐米療程進行中，病情再度進展，對這部分患者治療方案的選擇及療效的維持是臨床醫生需解決的問題。

有研究證實，硼替佐米為基礎的聯合化療方案，并不影響自體造血干細胞的采集和移植后造血重建。對于存在不良預后因素疾病進展的患者，如果能在應用硼替佐米治療取得緩解后行干細胞移植以維持其療效，能改善MM患者的預后。在選擇用藥前對患者的療效進行評估，及時采取進一步治療措施，對臨床醫生及患者都是有益的。

［1］張之南，沈悌.血液病診斷及療效標準［M］.第3版.北京:科學出版社，2007:232-235.

［2］Goy A，Bernstein SH，Kahl BS，et al.Bortezomib in patients with relapsed or refractory mantle cell lymphoma:updated timeto-event analyses of the multicenter phase 2 PINNACLE study［J］.A nn Oncol，2009，20(3):520-525.

［3］朱慧玲，歐陽桂芳，孫永城，等.硼替佐米治療多發性骨髓瘤10 例［J］.實用醫學雜志，2010，26(3):457-459.

［4］劉惠萍，化范例，高松，等.硼替佐米治療多發性骨髓瘤髓外病變1 例［J］.中國臨床醫學，2009，16(4):651-652.

［5］Ghosh N，Ye X，Ferquson A，et al.Bortezomib and thalidomide.a steroid free regimen in newly diagnosed patients with multiple myeloma［J］.Br J Haematol，2011，152(17):593-598.

［6］王寧，蔡云，汪鵬程，等.硼替佐米為主化療方案治療初治與復發難治多發性骨髓瘤近期療效分析［J］.臨床血液學雜志，2011，24(5):290-292.

［7］張蘊芳，杜新，汪鵬，等.硼替佐米聯合地塞米松治療復發難治多發性骨髓瘤的臨床觀察［J］.實用醫學雜志，2009，25(13):2151-2152.