小劑量利妥昔單抗治療難治性免疫性血小板減少癥的療效

王凌云，徐秀月，姜秀春，王寶光

免疫性血小板減少癥(Immume thrombocytopenia，ITP)是由于機體自身免疫功能紊亂導致異常致敏血小板被過度破壞的一種獲得性出血性疾病。多數患者因意外發現血小板減少或出現局限性的皮膚黏膜出血而確診，少數患者起病急驟，出血廣泛，甚至因致死性顱內出血死亡。糖皮質激素為治療ITP的首選藥物，多數有效，但有時作用短暫或病情難以維持。部分激素治療失敗者為延遲或避免脾切除，嘗試大劑量丙種球蛋白、免疫抑制劑等二線藥物，但收效甚微，最終無奈選擇切脾等有創性治療。而近20%的病例術后仍可出現無效或復發的情況。近年來，隨著靶向性免疫治療研究的進展，利妥昔單抗(Rituximab，RTX)基于對外周血B細胞確切的清除效應，其治療范圍已從初期用于B細胞淋巴瘤擴展至多種B細胞相關性免疫性疾?。?-2］，尤其是小劑量RTX治療難治性ITP，因具有近似于“常規用藥劑量”的治療效果和相對安全性等特點而倍受關注，并成為目前治療復發、難治性ITP的新的替代方法。本文就我院近年來應用小劑量RTX治療難治性ITP的病例資料報道如下。

1 資料與方法

1.1 對象 2008-2011年我院收治患者6例，男2例，女4例，年齡19～56歲，中位年齡43歲。

1.2 資料 病程8個月～3年，就診時有不同程度的出血癥狀，主要表現為皮膚瘀斑、鼻出血、牙齦出血、月經過多、黑便等。均反復接受過正規激素、達那唑、環孢素、長春新堿等治療，但效果較差。其中1例激素反復治療3次，均減量失敗。2例出血較重者曾予大劑量丙種球蛋白沖擊，并輸注血小板。1例行脾切除，血小板一度達正常，術后9個月下降至15×109/L以下。3例持續服用中藥湯劑半年以上。6例患者治療前血小板計數10～15×109/L，均符合難治性ITP診斷標準［3］。

1.3 方法 靜點RTX(美羅華)100 mg/次，每周1次，連續4周(初次輸注濃度不高于2～4 mg/mL)。用藥前予靜注地塞米松2.5 mg，以預防過敏等不良反應。監測每次用藥前后血小板計數、血清免疫球蛋白等指標變化。

1.4 療效標準 參照國際ITP工作組2007年標準［4］:①完全反應(CR):血小板≥100×109/L，無出血;②有效(PR):血小板≥30×109/L，或至少比基礎水平增加2倍，無出血;③無效(NR):血小板≤30×109/L，或血小板增加不足基礎水平的2倍，有出血;④復發:CR后血小板≤100×109/L (或出血)或者CR/PR后血小板＜30×109/L(有出血)。

起效時間為首次藥物輸注到血小板上升開始時間;反應持續時間界定為起效開始后能夠有效維持的時間;反應持續時間＞6個月而血小板計數仍≥50×109/L以上為持續反應。

2 結果

2.1 出血情況 1例因血小板異常偏低出現鼻出血不止，后經2次填塞并輸注血小板好轉。其余出血癥狀者隨血小板逐漸上升均有明顯改善。

2.2 療效 CR 1例，PR 3例，NR 1例，復發1例。4例(CR+PR)從用藥第2周開始先后出現不同程度的血小板上升，其中10 d起效者1例(后期惟一達到CR并持續反應的病例)，余3例PR患者(包括1例切脾患者)起效時間為3～5周，血小板維持在30～70×109/L，其中1例反應持續時間＞1年，余2例現隨訪不足半年，維持相對較好。1例于RTX治療開始持續6周血小板無明顯上升，第7周內血小板從16×109/L一度上升至57× 109/L，之后在2個月內反復波動，并逐漸回落至初始范圍，未再上升，為短期有效后復發病例。1例用藥前后血小板始終在低值波動，為無效病例。全部病例用藥前后免疫球蛋白水平變動不大。

2.3 不良反應 用藥期間不良反應較輕(NCI標準Ⅰ度水平)，均能耐受。首次用藥出現頭痛伴惡心1例，輕度皮疹1例，心慌1例。相關不良反應經對癥處置后均有改善。

3 討論

ITP是一種特異性自身免疫性疾病，或伴隨其他自身免疫病存在。其發病機制與機體免疫內環境平衡紊亂有關，既有體液免疫紊亂，也有細胞免疫失調。由于T細胞調節受損，導致B細胞功能異常，并由此產生大量血小板糖蛋白抗體。這些異常抗體不但能抑制骨髓巨核細胞的生長及血小板生成，還可與血小板膜抗原結合，形成抗原抗體復合物，從而使血小板致敏并激活單核巨噬細胞系統，引發血小板破壞及減少。此外，ITP的發病機制還與自身抗原呈遞及分泌調節［5］、T細胞的細胞毒［6］、免疫失耐受［7］等作用有關。而上述過程中，相關血小板抗體的生成均受制并來源于B細胞分化，降低B淋巴細胞的數量及活性，一定程度上可抑制相關抗體生成。而RTX治療難治性ITP的機制主要源于對B細胞的有效清除。因此，RTX治療難治性ITP有其理論依據。

RTX是一種重組技術制取的人鼠嵌合型單克隆抗體。其針對pre-B和成熟B淋巴細胞表面CD20分子［8］，并通過抗體依賴細胞介導的細胞毒作用(ADCC)和補體依賴的細胞毒作用(CDC)發揮效應［9-11］。RTX通過快速清除B細胞并阻斷其向分泌抗體漿細胞分化，從而抑制并減少自身抗體的生成［12］。另外，RTX不僅能促進CD20+B細胞的凋亡［13］，一定程度上還可干擾T細胞的活化增殖，并通過調控B細胞和T細胞的相互作用及調節其功能恢復影響疾病的發生、發展。

過去在ITP治療中，常采用RTX 375 mg/m2× 4周作為常規治療方案，但其價格昂貴，難以推廣。而ITP的B淋巴細胞負荷較淋巴瘤低，使RTX減劑量治療成為可能。本組病例中，除1例無效外，5例血小板起效時間為11～52 d，中位反應時間為3周，達峰值(50～150×109/L)時間為40～65 d。6例用藥前后免疫球蛋白水平無明顯降低。無因藥物不良反應而中止治療的病例。無誘發重癥感染病例。總有效率為66.7%，持續反應率達33%以上，略低于Zaja等28例［14］、Provan等11例［15］的小劑量RTX治療報告比例，但與Medeot等［16］采用常規劑量的Ⅱ期臨床研究結果相似，僅中位反應時間較其延遲。從整組病例數據分析，未發現RTX的療效與患者年齡、用藥前的血小板水平、用藥濃度、既往治療措施(包括脾切除等)、免疫球蛋白水平等方面存在直接因果關系(不除外小樣本研究局限上的差異)。與達那唑、環孢素、免疫抑制劑等眾多二線藥物比較，小劑量RTX治療毒性較小，安全性良好，能改善患者預后，療效明顯，且具有近似于常規藥量的治療效果，易被患者接受。因此，筆者認為，小劑量RTX治療難治性ITP可行，其作為脾切除前可供選擇的替代治療方案值得推薦。

同時，雖然RTX對B細胞具有明顯的清除效應，但不能完全避免用藥后無效及復發病例的出現，而且CR、PR患者中部分病例持續反應率仍然維持在較低水平。如何應對復發病例的再治療、怎樣調整用藥最佳時間及劑量以提高長期緩解率、初治者能否應用RTX仍是今后ITP治療中需要深入探討的課題。

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