腫瘤轉(zhuǎn)移的新miRNA故事

楊曉

軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院生物工程研究所，北京 100071

腫瘤轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤發(fā)展的晚期事件。癌細(xì)胞從原發(fā)瘤處侵襲基底膜、穿越細(xì)胞外基質(zhì)、內(nèi)滲入血管或者淋巴管、與宿主細(xì)胞相互作用、黏附于基底膜外滲進(jìn)入遠(yuǎn)端組織，在與原發(fā)瘤不同的解剖學(xué)部位形成微轉(zhuǎn)移灶，并最終適應(yīng)陌生的組織環(huán)境獲得生長(zhǎng)優(yōu)勢(shì)發(fā)展成大的腫瘤[1]。在腫瘤轉(zhuǎn)移過(guò)程中，腫瘤細(xì)胞通過(guò)遺傳和表觀遺傳的改變獲得新的特性、并通過(guò)與非腫瘤基質(zhì)細(xì)胞或者其他類(lèi)型細(xì)胞協(xié)同作用改變組織微環(huán)境，以使腫瘤細(xì)胞在轉(zhuǎn)移的每一個(gè)環(huán)節(jié)適應(yīng)新的組織環(huán)境并存活下來(lái)[2]。在此過(guò)程中，腫瘤通過(guò)持續(xù)的血管形成 (Angiogenesis) 以提供腫瘤生長(zhǎng)必需的營(yíng)養(yǎng)和氧氣并帶走代謝廢物[3]。與正常組織的血管相比，腫瘤組織中的新生血管結(jié)構(gòu)變形、因?yàn)橹芗?xì)胞覆蓋不全而易于滲漏，在腫瘤細(xì)胞的散播和轉(zhuǎn)移過(guò)程中具有重要作用。腫瘤血管形成的啟動(dòng)取決于促血管形成和抗血管形成信號(hào)通路的消長(zhǎng)和平衡，已經(jīng)確證與腫瘤血管形成密切相關(guān)的信號(hào)通路包括血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-A (VEGF-A)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子 (FGF)、凝血酶敏感蛋白-1 (TSP-1) 等等。腫瘤細(xì)胞如何激活通常處于靜息狀態(tài)的血管形成過(guò)程，一直受到相關(guān)領(lǐng)域研究者的高度關(guān)注。

近年來(lái)，細(xì)胞內(nèi)一種重要的調(diào)節(jié)RNA—miRNA被發(fā)現(xiàn)可以在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄組的表達(dá)，在腫瘤發(fā)生發(fā)展等病理過(guò)程中具有重要作用[4]。miRNA是一種大小約為18~24個(gè)堿基的單鏈小分子RNA，與靶基因mRNA分子的3￠端非編碼區(qū)域 (3￠UTR) 或者編碼區(qū)互補(bǔ)配對(duì)后，主要通過(guò)降低 mRNA分子穩(wěn)定性和翻譯抑制兩種方式參與靶基因表達(dá)調(diào)控。在人類(lèi)腫瘤組織中，miRNA以及調(diào)控miRNA生物合成酶類(lèi)表達(dá)失調(diào)的現(xiàn)象非常普遍[5-6]。研究顯示，一些腫瘤細(xì)胞過(guò)表達(dá)的miRNA可以通過(guò)靶向Dicer減少miRNA的合成、誘導(dǎo)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)換 (EMT)、促進(jìn)細(xì)胞遷移和侵襲，從而細(xì)胞自主性地促進(jìn)腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移[7-8]。還有一些 miRNA在腫瘤組織中明顯下調(diào)，這些 miRNA通過(guò)抑制組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶、下調(diào)促轉(zhuǎn)移基因，細(xì)胞自主性地抑制腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移[9-11]。對(duì)于腫瘤細(xì)胞中的 miRNA是否能通過(guò)非細(xì)胞自主性的作用調(diào)節(jié)其他非腫瘤細(xì)胞的功能，通過(guò)改變腫瘤細(xì)胞的微環(huán)境進(jìn)而改變腫瘤轉(zhuǎn)移的進(jìn)程，此前幾乎一無(wú)所知。

2012年1月12日Nature雜志發(fā)表了洛克菲勒大學(xué)Sohail F. Tavazoie1小組題為“癌癥細(xì)胞的一個(gè) miRNA調(diào)節(jié)子介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞招募和轉(zhuǎn)移”的最新研究成果。此前紀(jì)念Sloan-Kettering癌癥中心 Joan Massague小組的研究結(jié)果顯示，miR-126在轉(zhuǎn)移性乳腺癌中顯著下降，表達(dá)重建后通過(guò)減弱腫瘤細(xì)胞增殖抑制腫瘤細(xì)胞的肺轉(zhuǎn)移和骨轉(zhuǎn)移[10]。在本研究中，他們提供了體外和體內(nèi)的證據(jù)，證明腫瘤細(xì)胞內(nèi)源的 miR-126非細(xì)胞自主性地抑制內(nèi)皮細(xì)胞招募至轉(zhuǎn)移性乳腺癌細(xì)胞。他們提供了可信的數(shù)據(jù)證明miR-126通過(guò)靶向調(diào)節(jié)類(lèi)胰島素生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白 2 (IGFBP2)、磷脂酰肌醇轉(zhuǎn)移蛋白(PITPNC1) 和 c-Mer酪氨酸激酶 (MERTK)，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞招募、轉(zhuǎn)移相關(guān)的血管形成以及轉(zhuǎn)移灶的定植。轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞分泌IGFBP2通過(guò)調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞 IGF1活化的 I型IGF受體招募內(nèi)皮細(xì)胞，PITPNC1也通過(guò)調(diào)節(jié)IGFBP2促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞招募；而從腫瘤細(xì)胞裂解的MERTK受體則通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性拮抗GAS6配體促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞招募。有意義的是，內(nèi)皮細(xì)胞與乳腺癌細(xì)胞共注射徹底挽救了 miR-126過(guò)表達(dá)導(dǎo)致的轉(zhuǎn)移缺陷，證明腫瘤細(xì)胞miR-126抑制轉(zhuǎn)移的效應(yīng)確實(shí)是非細(xì)胞自主性地通過(guò)減弱內(nèi)皮細(xì)胞招募而達(dá)成的。該研究的發(fā)現(xiàn)揭示了癌癥細(xì)胞-內(nèi)皮細(xì)胞相互作用和協(xié)同在腫瘤轉(zhuǎn)移起始和轉(zhuǎn)移灶定植中不可或缺的重要作用，明確了IGFBP2/IGF1/IGF1R和GAS6/MERTK信號(hào)通路調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞介導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞招募、進(jìn)而促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移的重要功能。

這些新發(fā)現(xiàn)提示腫瘤細(xì)胞不僅可以通過(guò)miRNA調(diào)控網(wǎng)絡(luò)細(xì)胞自主性地改變腫瘤細(xì)胞的特質(zhì)，同時(shí)可以通過(guò)非細(xì)胞自主性的作用改變相鄰非腫瘤細(xì)胞的特性，創(chuàng)造利于腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的微環(huán)境。這些有意思的新發(fā)現(xiàn)同時(shí)提出了更多的問(wèn)題，例如，腫瘤細(xì)胞與其他細(xì)胞間的相互作用是否也受到腫瘤細(xì)胞 miRNA的調(diào)節(jié)并在腫瘤轉(zhuǎn)移過(guò)程中起作用？不同類(lèi)型的腫瘤細(xì)胞是否使用同樣的 miRNA網(wǎng)絡(luò)和機(jī)制調(diào)控血管內(nèi)皮細(xì)胞招募？腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān) miRNA調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的細(xì)胞自主性和非細(xì)胞自主性功能是否存在協(xié)同效應(yīng)？腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān) miRNA在轉(zhuǎn)移的不同階段是如何被調(diào)控的？相信相關(guān)領(lǐng)域的新進(jìn)展將為惡性腫瘤的診斷和治療提供有價(jià)值的新靶標(biāo)。

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