光動力治療防治增生性瘢痕的研究進展

洪艷玲，潘 寧

瘢痕（scar）是創傷愈合的必然產物。傷口愈合有兩種形式，一種是正常瘢痕，另一種是以膠原為主的細胞外基質成分的大量沉積，發生真皮組織過度增生，稱之為病理性瘢痕。增生性瘢痕(hypertrophic scar，HS)是病理性瘢痕的一種，是因成纖維細胞增殖、生長失控、膠原過度沉積導致真皮纖維化。增生往往持續數月或數年以后，才逐漸發生退行性變化。由于瘢痕組織的粘彈性降低，使人體表面皮膚組織的正常解剖結構遭到破壞，從而導致功能障礙，產生不同程度的瘙癢及疼痛，影響正常的生活與美觀。因此，對瘢痕的防治也就成了目前關注的熱點。

光動力治療（photodynamic therapy，PDT）是上世紀80年代興起并在近年發展起來的最初應用于治療腫瘤性疾病的新型治療手段[1]。增生性瘢痕抗纖維化的中心策略是抑制成纖維細胞的增殖和分化[2]，研究表明，任何非手術治療瘢痕有效的方法，均應直接或間接針對抑制成纖維細胞增殖和調整膠原代謝異常這一重要環節[3]。只有消除傷口愈合過程中成纖維細胞增殖的影響，增生性瘢痕才能及早得到解決。近些年來，有關細胞凋亡在創傷愈合中的作用備受關注。有研究表明，多種細胞的凋亡參與了正常傷口的愈合過程，其中成纖維細胞凋亡與瘢痕的增生和萎縮直接相關[4]。顧瑛等[5]將PDT用于皮膚血管性疾病的治療，根據其體內作用機制，PDT能夠損傷新生瘢痕組織中的毛細血管內皮細胞，可能會進一步抑制成纖維細胞過量增殖和膠原纖維過度增生。由于增生性瘢痕中的成纖維細胞具有很強的增殖能力及活躍的功能，使成纖維細胞能攝取并儲留較多的光敏劑，為PDT防治瘢痕形成奠定了基礎。Chiu等[6]報道，PDT抑制成纖維細胞三維培養膠原支架中成纖維細胞的增殖、降低膠原的收縮程度、為調控細胞外基質的產生提供可能。本文主要就PDT對增生性瘢痕防治中的研究進展進行綜述。

1 增生性瘢痕的發生機制

增生性瘢痕組織的本質就是成纖維細胞產生大量膠原蛋白，細胞外基質代償增加和分解不足，在組織中大量沉積，機體難以吸收或者重塑而導致的病理狀態[7]。近年來，隨著細胞生物學和分子生物學在瘢痕形成機制方面研究的深入以及動物模型和瘢痕組織工程的建立，對增生性瘢痕的發病機制有了更深的認識。目前，對增生性瘢痕的研究主要集中在遺傳相關因素、成纖維細胞生物學功能異常等方面[8]。Chen等[9]通過對6個瘢痕疙瘩中國漢族家系臨床特點和基因方面的分析，發現其屬于常染色體顯性遺傳伴不完全外顯，并且存在表現度差異。大量研究表明，增生性瘢痕的發生具有一定的家族性，但其遺傳規律不能單純用現有的固定規律解釋，仍然需要后續研究。多項實驗研究證實，由于成纖維細胞凋亡減少而導致細胞增殖過度，分泌過多的膠原和細胞外基質也是導致病理性瘢痕發生的重要機制。

2 PDT在治療增生性瘢痕中的應用

2.1 PDT作用原理

光動力反應是在光敏劑和光輻射作用下所導致的依賴于氧化反應的一種組織反應[10]。PDT最初是治療各種腫瘤的經驗方法，已拓展至痤瘡、光線性角化病、基底細胞癌等損容性皮膚病的治療[11,12]。近年來，隨著對瘢痕研究的進展，更多人開始關注PDT對增生性瘢痕的防治效果。PDT的基礎是病變組織能選擇性攝取光敏劑，光敏劑可被一定波長的光激活，轉變為激發狀態光敏劑，同時產生激發態反應性單態氧或氧自由基。除對靶組織直接的細胞毒作用外，還能破壞微血管，導致病變組織壞死、脫落，最后局部愈合、上皮化[13,14]。由于增生性瘢痕有類腫瘤性質，故也可采用PDT治療。

2.2 PDT發生的條件

PDT 作用的產生需要光敏劑、適當波長的光、適量濃度氧三種因素。Kennedy在1990年使用能透過表皮的小分子量卟啉前體5-氨基酮戊酸（5-aminolevulinic acid，5-ALA）或甲基氨基酮戊酸鹽（methyl aminolevulinate，MAL），是光動力療法在皮膚科應用的一個里程碑[10]。

2.3 PDT在增生性瘢痕防治中的研究

目前，對于增生性瘢痕的研究探索主要集中在成纖維細胞的增殖和細胞外基質的合成和降解等方面。許多生物學及細胞學研究結果均表明，瘢痕中膠原過度沉積，是因為其成纖維細胞的增殖能力和合成功能增強所致[15]。因此推斷，在創傷愈合過程中抑制成纖維細胞的過度增殖和分泌，對防治增生性瘢痕有一定的作用。由于病理性瘢痕具有類腫瘤的生物學特性，表現為成纖維細胞高度增殖，其合成膠原蛋白等細胞外基質的能力顯著增強，蔡宏等[16]聯合光、光敏劑和氧，三者作用于瘢痕組織中的成纖維細胞，在透射電鏡下觀察超微結構時發現，對照組的成纖維細胞具有豐富的膜狀結構，粗面內質網和高爾基復合體發達，這說明PDT是通過破壞前膠原等蛋白合成的場所，如粗面內質網、核糖體和線粒體，抑制細胞合成與分泌蛋白的能力，從而減少前膠原蛋白的生成。另外，在透射電鏡下觀察到，部分成纖維細胞的核胞染色質密度增高、邊集，細胞表面明顯下陷，形成偽足樣突起，表明PDT在改變瘢痕組織中成纖維細胞高增殖狀態的同時，誘導部分成纖維細胞發生了凋亡。Desmouliere等[17]對肉芽組織中的細胞凋亡數進行檢測后認為，細胞凋亡參與了肉芽組織向正常瘢痕組織轉化過程中多種細胞成分大量減少的動態過程。既往認為PDT抗腫瘤的機制主要是直接作用于腫瘤細胞，然而，越來越多的研究表明，血管損傷以及隨后產生的血液流變學的異常在其治療腫瘤機制中具有更重要的作用。孫曉燕等[18]采用ALA光動力學療法防治兔耳增生性瘢痕，發現治療后瘢痕明顯軟化，真皮層變薄，膠原纖維結構模糊、排列疏散、染色變淡，成纖維細胞減少，微血管數量減少，初步發現了PDT對兔耳增生性瘢痕有一定的抑制作用。宗憲磊等[19]的研究指出瘢痕疙瘩在臨床表現、遺傳性、基因調控、細胞因子及其受體以及端粒酶調控等方面均與腫瘤具有相似之處，一些治療腫瘤的藥物及方法已應用于治療瘢痕疙瘩，并取得顯著療效，因此提出了瘢痕疙瘩的腫瘤源性學說。鐘俊波等[20]研究發現，ALA-PDT對瘢痕成纖維細胞有明顯抑制作用，光動力效應有顯著的劑量依賴性，其抑制率隨著光敏劑濃度和激光能量密度的增大而增大。結合臨床考慮，提示在臨床應用時選用較低濃度光敏劑和較大激光能量為宜。

3 小結

綜上所述，大多導致瘢痕形成的因素同時也是創傷修復的必要條件，然而其中任何一個環節超過生理需要的增加都有可能導致瘢痕的產生。由于增生性瘢痕的類腫瘤性，越來越多的學者開始關注PDT作用于增生性瘢痕模型的療效中，并取得了初步成就。但病理性瘢痕的形成是一個長期的過程，關于PDT防治增生性瘢痕的研究仍停留在早期階段，遠期療效有待學者進一步研究證實。此外，PDT治療瘢痕的機制還有待進一步深入了解，對于光敏劑的種類、劑量、給藥途徑的選擇以及光動力學治療的途徑、激光的最佳波長、照射的最佳能量仍需進一步探究。

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