湖北地區花粉變應原在特應性皮炎患者中作用的研究

吳志洪，涂亞庭，陳宏翔，張 鵬，石 揚，康小平，薛 芹

特應性皮炎（atopic dermatitis，AD）是機體受到外界一個或多個特異性變應原作用后，誘發的一種變態反應性疾病，主要由吸入性變應原引起。有報道部分兒童在花粉季節面部容易出現濕疹；也有報道在密切接觸吸入性變應原后AD皮損明顯加重[1]。除變應原外，遺傳背景在AD的發生、發展中也起重要作用，AD患者常合并過敏性鼻炎（allergic rhinitis，AR）和支氣管哮喘（bronchial asthma，BA）[2]。有研究發現30.3%的AR患者有AD癥狀，而99.3% 的AR患者有BA病史[3]。70%的AD患者有家族過敏史；而有花粉過敏史的AD患者有50%～80%常伴有AR或BA病史[4]，且多數表現為嚴重的面部濕疹樣皮損。目前認為，特異性免疫治療是唯一可能改變變應性疾病自然病程的治療方法。關于花粉脫敏治療AR或BA已有很多報道，但關于其在AD中的作用報道很少且存在諸多的爭議。我們采用本地花粉變應原，研究其對AD患者（包括合并和不合并AR或BA患者）特異性脫敏治療的臨床療效。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

選擇2008年6月～2010年6月97例AD患者為研究對象，均符合Willimans 1994年提出的AD診斷標準；AR的診斷標準參照文獻[5]。患者年齡為6～28歲，男 46例，女 51例。均排除真菌及細菌感染,治療前 2周內無系統應用皮質類固醇激素及免疫抑制劑史。AD合并AR（37例）或BA（18例）55例（合并組）；AD不合并AR或BA（不合并組）42例。正常健康人10例為正常對照組，年齡 13～30歲。

1.2 血清總IgE和過敏原特異性IgE的檢測

采用Bayer公司的ACS:180總IgE檢測試劑盒在ACS180PLUS免疫化學發光儀上用免疫發光法測定血清總IgE水平，操作按說明書進行，正常參考值范圍為＜120 IU/ml。采用德國歐盟公司提供的過敏原特異性IgE抗體檢測試劑盒（中國組合），以免疫印跡法檢測血清中過敏原特異性IgE抗體。吸入性過敏原特異性IgE包括：樹組合、矮豚草、蒿、塵螨組合、屋塵、花粉組合、貓毛、狗上皮、蟑螂、真菌組合。實驗操作方法嚴格按試劑盒說明書進行，根據實驗膜條上出現的與參照物上標志相對應的清晰可見的條帶進行結果判定。

1.3 過敏原治療

經過醫院醫學倫理委員會審批，采用本地花粉變應原浸液，為秋季蒿屬和豚草屬花粉的混合抗原，合并組和不合并組患者同時給予特異性免疫治療。初次抗原濃度為 1:108，每周免疫2次，逐漸增加劑量和濃度；開始劑量為0.1ml，每次遞增 0.1ml，10次為一療程；一個療程結束后濃度相對于上一次增加10倍，治療5個療程后觀察療效。

1.4 療效評分標準及判定標準

從以下3個方面對患者頸面部以及軀體兩側的治療效果分別進行評分：①瘙癢改善情況：采用視覺模擬尺度評分法 （visual analogue scale，簡稱 VAS）將瘙癢分為4級（0～3分）每級1分；②臨床癥狀改善情況：采用皮疹面積及嚴重程度指數（eczoma area and severity index, EASI）評分法[6]，根據不同部位皮損面積和癥狀嚴重程度分為 4級（0～3級，每級1分）；③患者自評：患者根據治療前后癥狀改善的程度進行自我評分，分為非常滿意、基本滿意、不滿意3個等級。主要參考EASI評分法，治療指數=（治療前積分-治療后積分）/治療前積分×100%。療效指數≥90%為病情基本控制，60%～89%為顯著改善，20%～59%為一般改善，＜20%為無效。基本控制加顯著改善例數的百分比計為有效率。

1.5 統計學方法

在治療5個療程前后檢測血清中總IgE的水平，與患者的得分進行相關分析，采用 SPSS13. 0軟件進行分析。兩組治愈率比較采用X2檢驗和Ridit分析，兩組 EASI評分采用配對t檢驗。

2 結果

2.1 血清總IgE和過敏原特異性IgE的檢測結果

10例正常對照組總IgE抗體檢測結果105.8IU/ml，接近于正常參考范圍120 IU/ml。42例不合并組患者血清中總IgE抗體檢測平均值為542.6IU/ml，55例合并組（有家族過敏史28例）明顯高于其它兩組，平均值1325.2 IU/ml。過敏原特異性IgE的檢測結果顯示97例患者中吸入性過敏原呈陽性69例，合并組主要以花粉（33例）和螨（10例）為主；而不合并組則是真菌組合（15例）和屋塵（9例）為主，其中AD合并AR或BA組與不合并組相比對花粉過敏的差異具有顯著性意義（X2=12.4615，P＜0.01），患者血清IgE與特異性IgE的檢測結果見表1。

2.2 脫敏治療前后療效觀察

完成常規脫敏治療5個療程后對97例患者進行療效觀察，其中AD合并AR或BA組病情基本控制21例（38.2%），顯著改善 23例（41.8%），一般改善7例（12.7%），無效4例（7.3%），總有效率（痊愈+顯效）為 92.7%。此外，合并組2例復發，而不合并組31例復發，不合并組復發率明顯高于合并組，差異具有顯著性意義（X2=6.2308， P＜0.05）。兩組有效性比較，合并組效果明顯優于不合并組，差異有統計學意義（μ=3.0370，P＜0.01）。此外，不合并組雖然以塵螨和真菌為主，但花粉變應原治療亦有一定療效，說明該組亦存在一定的花粉交叉過敏情況，值得進一步研究。

2.3 脫敏治療前后IgE的變化

兩組患者治療前后外周血中IgE和特異性IgE的比較見表3。治療前兩組患者血清IgE和特異性IgE均高于正常，治療后兩組患者外周血IgE和特異性IgE水平均降低。治療前后配對比較合并組t=2364.77，P＜0.005；不合并組t=254.89，P＜0.01，合并組治療效果明顯優于不合并組。兩組患者治療前后 EASI評分比較結果類似；而特異性IgE結果顯示不合并組治療前4例花粉++，治療后為3例；而合并組治療效果明顯，治療前33例過敏，治療后3例為+±，治療前后比較見表3。

表1 97例AD合并或不合并AR或BA患者血清IgE與特異性IgE的檢測結果

表2 AD合并和不合并AR或BA患者脫敏治療療效比較 (%)

表3 AD合并和不合并AR或BA患者脫敏治療前后IgE及EASI積分比較

3 討論

Roger Kapoor等對2270例特應性皮炎患者進行研究發現71.3%患者至少有一種形式的過敏哮喘或過敏性鼻炎，在一些患兒中特別是3歲左右的患兒尤為明顯，且合并過敏哮喘或過敏性鼻炎的特應性皮炎患者難于治療[7]。有研究表明AR和BA等過敏疾病和AD有共同或相似的遺傳致病基因[8,9]。Lee 等對居住在新加坡地區257個中國家庭研究，發現家族史明顯增加了患AD和AR的幾率[10]。已發現AD或AD伴BA與染色體1q21，17q25和20p相連鎖；AD患者基因位點與染色體3q14， 17q21 相連鎖；AD伴哮喘、遺傳過敏癥與染色體13q14 相連鎖[11]。而Shek等發現新加坡的中國人群中AD伴AR與5q31-33密切相關[12]，這種基因關聯表現為總IgE 和特異性IgE增高。本研究中我們對湖北地區的AD合并AR患者進行血清學檢測，發現AD合并AR的患者癥狀嚴重程度和發病幾率明顯高于其他患者，且IgE水平符合這一規律。

長期以來，對AD患者尤其是中重度患者的治療一直依賴于腎上腺糖皮質激素，但長期使用此類藥物產生的皮膚萎縮變薄、毛細血管擴張和腎上腺抑制等副作用使其在臨床使用受到一定的限制。鈣調神經磷酸酶抑制劑可抑制抗原特異性 T細胞的活化和增殖，抑制免疫和炎癥細胞中的細胞因子轉錄，治療AD長期療效可能超過中強效糖皮質激素；但美國FDA發布了關于外用吡美莫司和他克莫司與潛在腫瘤風險（主要是淋巴瘤和皮膚癌）相關性的警告,強調吡美莫司和他克莫司只有在一線藥物治療失敗或患者不能耐受時才能使用[13]。目前認為特異性免疫方法是唯一可以改變變應性疾病自然病程的治療措施，且具有上述方法中無法具有的優點。國外有文獻報道皮下注射過敏原特異性免疫治療可有效治療對塵螨過敏的AD患者[14]。一般認為，食物性過敏原僅僅在小于2歲有嚴重濕疹的AD患者中起作用；而吸入性過敏原（塵螨和花粉）主要在成人起作用。日本學者發現Cedar花粉是特應性皮炎的一個很重要的加重因素[15]。

我們前期研究結果表明，花粉與AD合并AR或BA密切相關，且合并組頸面部的皮損情況明顯高于不合并組。對于吸入變應原陽性的AD患者，往往由于患者難以完全避免接觸吸入變應原，因此可以采用特異性脫敏治療，通過抗原反復刺激患者機體來增強對抗原的適應性而達到治療目的。花粉變應原存在地區特異性的特點，湖北大部分地區以蒿草占優勢，以蒿屬、葎草屬、豚草屬、禾本科草本植物為主；其中秋季優勢花粉授粉期長，致敏原性強。而豚草近年在湖北迅速蔓延，有可能取代蒿屬花粉成為湖北最重要的致敏花粉。本研究中我們采用本地花粉變應原浸液，為秋季蒿屬和豚草屬花粉的混合抗原，研究其對AD患者（包括合并和不合并AR或BA患者）特異性脫敏治療試驗的臨床療效，結果表明合并組完成常規脫敏治療5個療程后總有效率為80.0%，合并組治療效果明顯高于不合并組，且復發率低，說明花粉特異性脫敏可用于AD患者的治療。

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