白介素-6基因多態(tài)性與乙肝后肝癌的相關(guān)性研究進(jìn)展

蘇國(guó)生，羅曉璐，黎建源

（南寧市第四人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，廣西南寧530023）

白介素-6基因多態(tài)性與乙肝后肝癌的相關(guān)性研究進(jìn)展

蘇國(guó)生，羅曉璐，黎建源

（南寧市第四人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，廣西南寧530023）

IL-6基因多態(tài)性與多種疾病的發(fā)生有著密切的關(guān)系，特別是心腦血管疾病，IL-6基因多態(tài)性的改變研究對(duì)高脂血癥、腦梗阻、糖尿病、冠心病等具有重要的診斷意義。IL-6基因多態(tài)性還可能跟慢性牙周炎、顱內(nèi)動(dòng)脈瘤、心房顫動(dòng)、消化道腫瘤、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、呼吸道合胞病毒支氣管炎、急性粒細(xì)胞白血病等疾病有關(guān)。IL-6基因多態(tài)性與各種疾病的關(guān)系性研究層出不窮，并且研究成果突出。在肝癌患者中，血清IL-6水平有著一定的改變，認(rèn)為可能與肝癌的發(fā)生具有一定的相關(guān)性。本文收集相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，綜述白介素-6（IL-6）基因多態(tài)性與乙肝后肝癌的相關(guān)性。

IL-6；基因多態(tài)性；乙肝；肝癌

肝癌的發(fā)病原因有多種，但很多研究表明，乙肝是最容易導(dǎo)致肝癌的肝病，在我國(guó)，有一億多的乙肝患者和乙肝病毒攜帶者，這些人群肝癌的患病率比正常人群高幾百倍甚至上千倍，也就是說，80%以上的肝癌患者曾經(jīng)感染過乙型肝炎，在這些肝癌患者中，血清白細(xì)胞介素6(IL-6)水平有著一定的改變[1-8]，認(rèn)為IL-6可能與肝癌的發(fā)生具有一定的相關(guān)性。由于IL-6基因多態(tài)性的改變?cè)谠S多疾病中具有較好的診斷價(jià)值，筆者透過其他疾病與IL-6的關(guān)系設(shè)計(jì)相關(guān)課題，意在探討IL-6的基因多態(tài)性與乙肝后肝癌的關(guān)系，現(xiàn)將IL-6與其他相關(guān)疾病的關(guān)系綜述如下：

1 IL-6在心腦血管疾病中的應(yīng)用

關(guān)于IL-6基因多態(tài)性多有研究，其中最為廣泛的是IL-6位點(diǎn)有-634G/C、-572C/G、-597G/ A、-174G/C和一些罕見的位點(diǎn)如-1 363G/T及-1 480C/T等，這些位點(diǎn)主要位于IL-6基因的啟動(dòng)子區(qū)和外顯子區(qū)上，各個(gè)位點(diǎn)單核苷酸的改變可導(dǎo)致編碼氨基酸的改變，以致影響蛋白質(zhì)的表達(dá)和功能改變。有學(xué)者[9-10]研究顯示IL-6基因多態(tài)性與高脂血癥的相關(guān)性，認(rèn)為IL-6-634CG及GG基因型和G等位基因攜帶者容易患有高脂血癥。研究表明，攜帶CG基因型的人群患有高脂血癥的風(fēng)險(xiǎn)是攜帶CC基因型的1.671倍，而攜帶GG基因型的患病的風(fēng)險(xiǎn)是攜帶CC基因型的2.18倍，由此可知，攜帶IL-6-634G/C的各種基因型及等位基因均有可能患有高脂血癥。在高脂血癥患者中血清總膽固醇(TC)濃度水平攜帶CG及GG基因型的患者明顯高于CC型，而攜帶GG基因型的患者高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）濃度水平明顯低于CC型，正常人群所攜帶的各基因型各項(xiàng)血脂指標(biāo)均未見明顯異常，這恰恰進(jìn)一步說明了攜帶GG基因型的患者TC和HDL-C代謝改變導(dǎo)致高脂血癥的發(fā)生。提示IL-6基因多態(tài)性可能與高脂血癥的發(fā)生、發(fā)展存在一定的相關(guān)性。

有學(xué)者[11-17]發(fā)現(xiàn)IL-6基因多態(tài)性與腦梗阻有關(guān)，他們通過對(duì)腦梗死組與對(duì)照組比較，觀察IL-6-572CG基因型的分布及等位基因頻率，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腦梗死組IL-6-572CG基因型的分布頻率和等位基因頻率與對(duì)照組的比較，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。研究顯示，G等位基因攜帶者發(fā)生腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)是C等位基因攜帶者的1.815倍（R=1.815，95%Cl：1.305-2.149），提示IL-6-572CG基因多態(tài)性可能與腦梗死發(fā)生有關(guān)，-572G等位基因可能是腦梗死發(fā)病的患病基因。腦梗死是一種多病因、基因性引起的疾病，生活方式、飲食結(jié)構(gòu)、心理因素以及高血壓、糖尿病、高血脂、遺傳等因素都是公認(rèn)的腦梗死患病的危險(xiǎn)因素。一般情況下，腦梗死的發(fā)生取決于多個(gè)危險(xiǎn)因素的協(xié)同作用所致，對(duì)IL-6基因多態(tài)性-572C/G的深入研究，有助于進(jìn)一步了解IL-6基因多態(tài)性在腦梗死發(fā)病中的相關(guān)作用。

王玉霞等[18]報(bào)道，2型糖尿病又稱為非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)，很容易發(fā)生非酮癥高血糖高滲性昏迷(NKHHC)，常見微血管慢性并發(fā)癥有腎臟病變、視網(wǎng)膜病變、植物神經(jīng)病變及周圍神經(jīng)組織病變，大血管可并發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病以及外周血管病變。目前認(rèn)為2型糖尿病的發(fā)病原因不在胰島。IL-6作為炎性因子在體內(nèi)與內(nèi)分泌關(guān)系密切，2型糖尿病和胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)時(shí)IL-6的水平異常升高。因此，研究者認(rèn)為IL-6水平升高可能與2型糖尿病的發(fā)病存在重要的相關(guān)性。國(guó)外許多文獻(xiàn)也報(bào)道[20-21]，IL-6基因多態(tài)性572CG基因位點(diǎn)啟動(dòng)子與2型糖尿病以及糖尿病腎病的嚴(yán)重程度有重要的關(guān)系。研究還顯示，IL-6基因多態(tài)性可能是2型糖尿病患者患病危險(xiǎn)因子，IL-6基因多態(tài)性的深入研究可更好地解釋那些無傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素的糖尿病易感人群的患病原因，進(jìn)而從基因水平上證實(shí)了炎癥反應(yīng)參與2型糖尿病的發(fā)生，進(jìn)一步說明炎癥在2型糖尿病發(fā)病中發(fā)揮了一定的作用，從而給2型糖尿病的抗炎治療提供了重要的理論依據(jù)[22]。其他研究[22-27]也表明IL-6通過多個(gè)渠道參與了冠心病的發(fā)病過程，IL-6濃度水平的升高是冠心病發(fā)病的易感因子，而且IL-6的增高程度度也與冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程有著較明顯的正相關(guān)關(guān)系，由此可見，血清IL-6水平的檢測(cè)可作為評(píng)估和預(yù)測(cè)冠心病的發(fā)病情況和嚴(yán)重程度以及并發(fā)癥的重要指標(biāo)，血清IL-6濃度水平越高，發(fā)生嚴(yán)重冠心病的風(fēng)險(xiǎn)也就越高。

2 IL-6在其他相關(guān)疾病中的應(yīng)用

眾多研究還顯示，IL-6基因多態(tài)性還可能跟慢性牙周炎、顱內(nèi)動(dòng)脈瘤、心房顫動(dòng)、消化道腫瘤、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、呼吸道合胞病毒支氣管炎、急性粒細(xì)胞白血病等疾病有關(guān)。黃雁紅等[28]報(bào)道，牙周炎是由于齦下菌斑中滋生著大量毒力較大的牙周致病菌，侵犯牙齦和牙周組織的一種破壞性慢性炎癥性疾病。炎癥因子的基因多態(tài)性可調(diào)節(jié)機(jī)體的細(xì)胞因子水平和應(yīng)激強(qiáng)度，與牙周炎患病概率密切相關(guān)。IL-6基因啟動(dòng)子的單核苷酸基因多態(tài)性可調(diào)節(jié)mRNA的轉(zhuǎn)錄水平，控制體內(nèi)IL-6的分泌，進(jìn)而有效地調(diào)節(jié)機(jī)體炎癥反應(yīng)的強(qiáng)度。張國(guó)忠等[29]報(bào)道認(rèn)為漢族人群IL-6多態(tài)性基因-174G/CG等位基因頻率的改變與顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的發(fā)病具有一定的相關(guān)性，目前認(rèn)為IL-6基因多態(tài)性的分布頻率存在種族之間的差異，不同種族人群對(duì)疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)和病例情況的篩選標(biāo)準(zhǔn)各不相同，對(duì)IL-6水平的診斷指標(biāo)存在一些分歧。另外，顱內(nèi)動(dòng)脈瘤是復(fù)雜多樣病因的疾病，受各種外界因素的影響較大，給分子生物學(xué)研究領(lǐng)域帶來一定困擾。目前國(guó)內(nèi)外許多學(xué)者對(duì)IL-6的基因多態(tài)性做了大量的研究工作，但對(duì)IL-6基因多態(tài)性與顱內(nèi)動(dòng)脈瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)系還未有完整的研究成果，因此，對(duì)IL-6基因多態(tài)性與顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的相關(guān)性及其機(jī)制深入研究在腦血管疾病防治中具有重要的臨床意義。劉佳順等[30]報(bào)道，IL-6作為重要的炎癥因子，其基因多態(tài)性在血漿中的濃度水平差異被認(rèn)為是遺傳的決定因素，可能與心房顫動(dòng)的發(fā)生與發(fā)展存在直接或間接的關(guān)系。賈彥紅等[31]綜合國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道認(rèn)為，原發(fā)性食管癌患者血清IL-6水平的升高程度與疾病的預(yù)后情況有關(guān)。攜帶等位基因-174位點(diǎn)非C基因型患者食管癌發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)升高(OR=2.28，P=0.001)。大多認(rèn)為風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)的升高可能與腫瘤部位IL-6水平升高阻滯了腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞的細(xì)胞毒性所引起的因素有關(guān)。因此，非C基因型-174位點(diǎn)基因型攜帶者由于IL-6水平增高導(dǎo)致食管癌細(xì)胞脫離了免疫監(jiān)視并促進(jìn)發(fā)生腫瘤。陸亞嵐等[32]報(bào)道，IL-6作為一種多效性細(xì)胞因子，可調(diào)節(jié)多種細(xì)胞功能，包括細(xì)胞增殖、分化、免疫防御及血細(xì)胞生成等。由于IL-6具有多種生物學(xué)活性，所以在機(jī)體中被認(rèn)為是RA滑膜炎癥及關(guān)節(jié)損傷的一種重要介質(zhì)。IL-6在RA中誘導(dǎo)肝細(xì)胞合成多種急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，如胰蛋白酶、C反應(yīng)蛋白、淀粉樣蛋白ρ及α2-巨球蛋白等，可促進(jìn)B細(xì)胞產(chǎn)生免疫球蛋白并合成類風(fēng)濕因子；IL-6還能誘導(dǎo)其他細(xì)胞因子產(chǎn)生及釋放，如IL-l、IL-2和TNF-α等，并促進(jìn)IL-1和TNF-α的炎癥破壞作用。張亞麗等[33]和Kumar等[34]報(bào)道，TNF-308A等位基因與RSV毛細(xì)支氣管炎的易感性相關(guān)，其可能是影響RSV毛細(xì)支氣管炎發(fā)病的一個(gè)重要候選基因，但未見IL-6-174位點(diǎn)基因多態(tài)性有相關(guān)性。李金梅等[35]報(bào)道，IL-6基因多態(tài)性可誘導(dǎo)急性早幼粒細(xì)胞性白血病(APL)特征性染色體易位t(15，17)，并使位于15號(hào)染色體上的早幼粒細(xì)胞性白血病(PML)基因和17號(hào)染色體上的維甲酸受體基因A(RARA)發(fā)生并置，從而形成PMLRARA融合基因。

3 IL-6基因多態(tài)性的研究進(jìn)展

IL-6基因多態(tài)性與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，它可通過影響細(xì)胞的粘附性和活動(dòng)力、形成血栓、腫瘤特異性抗原的表達(dá)及腫瘤細(xì)胞的不斷增殖進(jìn)而控制腫瘤的進(jìn)展。IL-6基因啟動(dòng)子區(qū)域存在基因多態(tài)性和基因變異情況，這種多態(tài)性與各種疾病的患病危險(xiǎn)因素密切相關(guān)。近年來，人類基因多態(tài)性的研究主要有3種基因標(biāo)記：限制性酶切片段長(zhǎng)度多態(tài)性（RFLP）、短串聯(lián)重復(fù)序列（STR）多態(tài)性和單核苷酸多態(tài)性（SNP）等。SNP作為第三代DNA遺傳標(biāo)記，是目前最備受關(guān)注的一類多態(tài)性。RFLP引起不穩(wěn)定的限制性內(nèi)切酶酶切位點(diǎn)的改變，而STR在人類基因組中分布頻率變化多樣且相對(duì)較少，由于穩(wěn)定性較差不利于臨床研究。而SNP在人類基因組中普遍存在(平均每10 kb就有一個(gè)SNP)，其基因分布主要表現(xiàn)為單個(gè)堿基的置換、缺失和插入，在三種基因標(biāo)記中唯一一種相對(duì)穩(wěn)定地存在于人類染色體上，且容易進(jìn)行自動(dòng)化、規(guī)模化分析。許多位于基因特殊區(qū)域如啟動(dòng)子區(qū)、外顯子區(qū)、增強(qiáng)子區(qū)的SNP都可以調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后翻譯，進(jìn)而影響所表達(dá)蛋白的量以及結(jié)構(gòu)和功能，因此，SNP被認(rèn)為是當(dāng)前最有研究?jī)r(jià)值的遺傳標(biāo)記。

由以上文獻(xiàn)可知，IL-6基因多態(tài)性與各種疾病的關(guān)系性研究舉不勝舉，并且取得重大的研究成果。然而，在筆者收集的國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)中，尚未發(fā)現(xiàn)有關(guān)IL-6基因多態(tài)性與乙肝后肝癌相關(guān)性的文獻(xiàn)報(bào)道。因此設(shè)計(jì)本研究項(xiàng)目具有重大的現(xiàn)實(shí)意義。

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10.3969/j.issn.1003-6350.2012.11.052

R735.7

A

1003—6350（2012）11—120—03

2012-01-20）

國(guó)家自然科學(xué)基金（編號(hào)：YJS2010-1）

蘇國(guó)生（1978—），男，壯族，廣西田陽縣人，主管技師，碩士。