重溫炎癥性腸病治療中應遵循的基本原則

歐陽欽

四川大學華西醫院消化內科(610041)

隨著我國炎癥性腸病(IBD)［包括潰瘍性結腸炎(UC)和克羅恩病(CD)］患者的迅速增加，紛繁復雜的臨床問題日漸增多，顯示出疾病的進行性、破壞性過程和由此帶來的致殘、失用等嚴重后果。如何及時處理、確保治療效果和患者的生活質量，是我們面臨的艱巨任務。盡管近年來新藥研制有所進展，治療方案不斷更新，但如何提高治療水平、避免不良事件的發生又不增加治療費用仍為一大難題。伴隨著近年來歐美國家每4年一次修訂的IBD處理共識與指南［1，2］，我國炎癥性腸病學組新近出臺了“炎癥性腸病診斷與治療的共識意見(2012年·廣州)”［3］，在此深入學習中、西方共識意見的時刻，筆者結合個人跟蹤相關文獻的體會和多年來治療的經驗，重溫一些IBD治療中應遵循的基本原則，以利規范臨床決策思維和處理程序。

1.治療前核實診斷:IBD診斷的不確定性，使核實診斷成為臨床處理的第一要務。由于這一診斷影響深遠，意味著長期的治療、患者生活方式改變，甚至人生目標的重新定位，再三強調核實診斷都不為過［4］。在排除診斷方面，在新的時期，除了各種感染性疾病外，人類免疫缺陷病毒(HIV)與移植物抗宿主反應(GvHR)相關的機會感染、自身免疫性腸病、藥物性腸病、缺血性腸病、嗜酸性細胞性腸炎、腸道細菌增生過長(BOG)和腸道淋巴瘤等加入了新的鑒別診斷譜，應逐一審視，予以排除。在診斷條件方面，國外學者特別依重病理檢查確診IBD，而國內IBD病理確診率低，使我們面對著眾多的臨床擬診病例，在處理上必須慎之又慎、掌握分寸、避免誤診誤治。因為如將感染性腸病誤診為本病，貿然使用激素、免疫抑制劑、生物制劑，將導致嚴重的后果。在此，應強調認真搜索臨床、內鏡、影像學和病理學資料，進行深入細致的分析，并密切隨訪觀察，以力求確診。確診的IBD，在病程中可能因夾雜各種感染、藥物或應激等多種誘因，如艱難梭菌(Cd)和巨細胞病毒(CMV)感染、非甾體消炎藥(NSAIDs)應用等，使病情加重，處理中亦應找準癥結，才能藥到病除。

2.全面評估病情:包括臨床類型、活動性、嚴重度、病變范圍/部位以及腸外表現和并發癥，是選擇治療方案、處方用藥、判斷預后的前提和基礎［5］。若為初發型，一般療效較好，慢性活動型則病情頑固，不易緩解;活動期需控制炎癥、誘導緩解，監測黏膜愈合(mucosal healing)，緩解期則應維持治療、預防復發以及防止并發癥;對不同嚴重度患者采取“對號入座、量體裁衣”的治療，重癥病例限期未緩解者應行外科手術;病變的部位/范圍決定不同的給藥途徑和方法，如全結腸UC以系統治療為主，遠段結腸UC則以局部治療為主;小腸型CD應以布地奈德、免疫抑制劑為主，結腸型CD可用5-氨基水楊酸(5-ASA);并發癥是疾病嚴重度的指征，UC合并腸狹窄應警惕癌變、CD合并腸狹窄應注意區分炎癥性抑或是纖維性，后者多需外科手術治療。此外，用藥史、手術史亦應作為治療的參考;在治療過程中還應反復、定期評估，甚至終身監測(life-long monitoring)病情變化，發現預后指標(predictors)，考核療效［6］。各種疾病活動指數(DAI)和內鏡評估指標可用于臨床和科研的目的，以客觀、量化地反映疾病的活動性、嚴重度、病變范圍和治療反應等。

3.早期有效治療:借鑒類風濕性關節炎的治療經驗和關節損傷評分，早期積極治療可及時誘導緩解、最大限度避免結構破壞、保持器官功能。一旦發生組織損傷，即便有效治療亦難以恢復。早期有效治療尚可促進黏膜愈合、減少激素使用、降低復發率和手術率等，是成功治療的關鍵。Ordás等［7］的Meta分析顯示，早期使用英夫利西(IFX)或聯合免疫抑制劑可有效控制CD的發作，促進黏膜愈合，減少激素使用、降低住院率和手術率。新近提出深度緩解(deep remission)的概念，實際上包括臨床緩解和黏膜愈合(肉眼和鏡下)，更強調治療時機，應在適當的時間運用適當的方案和藥物，以達到限期緩解的目標［8］。

4.長期維持用藥:IBD具有反復發作、頑固不愈的特征。一項丹麥的大宗病例長期隨訪資料顯示［9］，77%的患者在25年內均呈慢性復發病程，其間任一時段均有近50%為慢性活動;CD則更勝一籌，幾無治愈可言。由于慢性活動，并發癥增加而致殘。因此特別強調誘導緩解后長期維持、甚致終身用藥。即通過序貫治療(sequential treatment)方法，達到長期緩解。關于是否停藥、何時考慮停藥，最近法國學者Beaugerie［10］通過Meta分析強調至少應維持用藥3～4年以上才可考慮停藥，但仍應密切觀察有否復發，酌情長期用藥。近年提出新的治療目標，對維持緩解的要求更高，更需長期監測和維持治療。患者的依從性是公認影響療效最重要的因素，有報告表明，用藥量低于醫囑80%，則復發率增加5倍［11］。對此，加強醫患溝通和患者教育極為關鍵。維持治療的藥物與疾病特征和誘導緩解的用藥有關，頑固病例多需考慮免疫抑制劑或生物制劑維持［12］。

5.選擇適當的治療目標和方案:新的治療目標強調無激素的緩解，黏膜愈合，降低復發率、住院率和手術率，以確保患者的生活質量［13］。這一高標準有可能縮短IBD的自然病程，甚至達到臨床治愈，但并非每一病例均能達到，取決于病程、活動性、嚴重度、治療方法等多種因素。頑固病例和有并發癥者，應根據患者實際情況確定治療目標，盡量控制發作，減少腸道結構和功能的損傷，以盡量維持其生活質量。

治療方案應根據疾病的病程、活動性、嚴重度、病變范圍、并發癥等選擇。同時應參考過去用藥史，權衡藥物的療效和不良反應、參考患者/家屬的愿望和經濟承受能力等。新的相關臨床試驗層出不窮，莫衷一是，選擇時應按照循證醫學的原則，選擇證據水平高、推薦力度強的方案和療法［14］。傳統的升階(step-up)方案仍適用于多數輕中度病例。但缺乏時間限定和效率，可能延誤治療良機。生物治療劑的使用，使人們對強力治療的指征、時機(timing)、藥物的聯合、劑量和療程等均積累了豐富經驗，由此倡導降階(top-down)治療方案，即早期使用IFX和(或)免疫抑制劑+皮質類固醇(GCS)迅速誘導緩解，再繼以維持用藥。對于CD的高危患者，如年齡＜40歲、炎癥負荷(burden)重、病變范圍廣泛(如超過100 cm)、內鏡下嚴重病變(如深潰瘍)、合并肛周病變等，降階治療的效果特佳［7，15］。D’Haens等［16］報道，中重度CD降階治療在誘導緩解、撤停激素和黏膜愈合等方面均優于升階方案。近年來有報道用于UC病例亦取得類似的效果［17］。這一方案的適用范圍在各國不盡一致。發達國家應用較為普遍，但在發展中國家應考慮感染性疾病廣泛存在的背景、藥物資源和性價比，同時還應避免過度治療［18］。隨著高質量循證醫學資料的問世，專家們逐漸強調加速的升階治療方案(accelerated step-up strategy)或時間結構(time structured)或序貫限時(sequential time bound)方案［14，19］，其要旨是關注治療反應的時效，及時調整藥物和治療方法，迅速達到預期的目標。如在輕中度UC使用5-ASA后10～14 d，便血未消失即改用激素治療，激素使用2～4周后未緩解則為激素抵抗，應使用免疫抑制劑或生物制劑。由于“目標”、“責任”明確，時效性強，具有很高的實用價值，在目前歐美的治療流程中均體現了這一理念［20，21］。

6.綜合性與個體化治療:IBD的慢性活動和頑固不愈常伴隨多種復雜的臨床問題，遠非抗炎藥物所能解決，需綜合考慮、多科配合(如營養科、中醫科、外科等)加以解決。中藥口服與灌腸制劑豐富，不乏活血、抗炎、調節免疫之品，但需在科學總結的基礎上加入現行治療方案之中。疾病的慢性、波動性進展導致體能下降與失用后果，影響其生活、學習和工作，影響精神心理和經濟收入等。許多實際問題不是客觀指標能反應的，應充分理解患者的感受和訴求，配合適當的治療，包括心理治療和營養支持、護理實施、患者教育等。對此。近期英國IBD處理指南［22］為我們提供了很好的范例，體現綜合治療、治病又治人和高質量為患者服務的理念和具體實施方法，值得學習和借鑒。

不同IBD個體臨床表型、病程、預后和治療反應各不相同，其復雜多變的病情、難以預期的結局增加了處治難度，需深入觀察，細致分析，精心調整，進行個體化治療。此外，不同的藥物代謝類型，亦影響其療效。如5-ASA的釋放系統不同，作用部位不同;GCS療效與患者細胞內GCS-α和GCS-β受體的不同比例、多藥耐藥基因(MDR)基因表達等相關;對硫唑嘌呤(AZA)的反應可因硫嘌呤甲基轉移酶(TPMT)的活性、藥代產物6-硫鳥嘌呤核苷酸(6-TGN)等的濃度不同而不同，從而影響藥效和不良反應的發生;IFX的血藥濃度和抗體的產生，無疑亦與療效、耐受等相關。開展相關指標的檢測，將有助于預測療效和不良事件的發生。對此，個體化治療［23，24］就是最適當的治療，因而也是最佳的治療，要旨是細致的觀察和精心的調整。

總之，在IBD處治中，以這些基本的處治原則為綱，可理清思路、正確決策，部署合理的治療計劃［21，24］。在核實診斷、全面評估的前提下，早期積極治療以控制發作，力爭黏膜愈合，繼以長期持續治療以維持緩解、防止復發。根據患者的個體特征，選擇適當的治療路徑、方案和藥物，并在治療過程中不斷地精心調整，以確保優質療效和避免不良事件的發生，才能保證良好的疾病轉歸，提高患者的生活質量［25］。

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