瘧原蟲和蠕蟲混合感染免疫相關機制的研究進展

王美蓮，羅恩杰

(中國醫科大學病原生物學教研室，遼寧 沈陽 110001)

瘧疾(Malaria)是一種由瘧原蟲引起的，以按蚊為主要媒介傳播的急性寄生蟲傳染病，多發于熱帶和亞熱帶地區。全球每年瘧疾患者約為3～5億，死亡人數約為100～300萬，其中大部分為兒童［1］。一般人群對瘧原蟲缺乏抵抗力，是瘧疾的易感人群。在多次反復感染的情況下可使機體產生一定的保護性免疫力，因此，瘧區成人發病率低于兒童，而外來的無免疫力人群，常可引起瘧疾暴發。由于感染瘧原蟲后會對機體免疫系統產生一定的影響，破壞了免疫系統和寄生蟲生存之間的平衡，從而導致了瘧區混合感染的多發。其中，瘧疾與蠕蟲混合感染較為常見。目前有很多關于這種混合感染方面的研究，認為可能會起到相互協同的作用，也可能會產生相互拮抗的作用。本文將對瘧原蟲與蠕蟲的混合感染做一綜述。

1 混合感染在人類中的研究

1.1 蛔蟲與瘧疾

蠕蟲與瘧疾之間的混合感染多數是由蛔蟲引起的。關于混合感染對疾病預后的研究結果差異較大。大多數研究認為，蛔蟲感染對瘧疾有保護性作用，蛔蟲感染可使瘧疾發病率、患病率減低，同時降低患者血液中原蟲數量［2］;在成人型重癥瘧疾并發腦瘧或者腎衰竭時，蛔蟲是其唯一的保護性因素［3］。但部分研究認為，蛔蟲感染增加了瘧疾的患病率［4］，蛔蟲感染的兒童患重癥瘧疾的風險增加;另有研究認為二者之間無明顯相關性［5］。

1.2 鉤蟲與瘧疾

鉤蟲是感染率僅次于蛔蟲的胃腸道線蟲。在非洲，鉤蟲感染與瘧疾流行區之間有明顯的地域空間上的重合。大多數研究認為鉤蟲感染會增加瘧疾發病率［6-7］，而僅一項研究認為二者之間無相互關聯［8］。

1.3 胃腸道線蟲和瘧疾

有研究認為胃腸道線蟲感染后增加了瘧疾的發病率［9］。但另有研究表明胃腸道線蟲感染后會降低瘧疾的發病率［10］，同時，對重癥瘧疾具有保護作用，這種保護作用和社會經濟、環境因素及營養指標相關。若對蠕蟲在共同感染中的負擔比例與重癥瘧疾的保護水平進行量化分析，部分研究認為不同數量的胃腸道線蟲對重癥瘧疾有保護作用的同時卻增加了瘧疾的發病率。僅有一項研究認為胃腸道線蟲感染和瘧疾之間無任何關聯［11］。

1.4 血吸蟲病和瘧疾

對兩者混合感染的不同研究得出的結論大不相同。有研究表明血吸蟲感染增加了惡性瘧疾的發病率［12］，而另有研究發現兩者混合感染對瘧疾具有保護性作用，會顯著降低原蟲血癥、降低發病率［13-14］。僅有一項研究認為血吸蟲感染與瘧疾之間無任何關聯［15］。

2 免疫機制

雖然蠕蟲的生活史各不相同，但是其免疫途徑均為Th2/Treg免疫應答［16］。關于瘧疾的免疫機制并不完全明了，人們推測促炎性細胞因子和抗炎性細胞因子之間的平衡在重癥瘧疾的病理過程中發揮了關鍵作用。在研究瘧疾的免疫機制時，很多情況下沒有考慮到熱帶地區普遍存在的多種寄生蟲感染。人們逐漸認識到慢性蠕蟲感染對Th2/Treg淋巴細胞具有免疫調節作用，它對瘧疾的免疫有一定的調節作用。有研究認為，蠕蟲感染對重癥瘧疾起到一定的保護作用，因為蠕蟲感染導致 IgE復合物增加，從而激活 FCεRII(CD23)，并釋放抗炎性細胞因子IL-10和激活誘導型一氧化氮合酶，從而導致一氧化氮的釋放，最終減少對寄生紅細胞的吸附［17］。同時，在蠕蟲感染的患者中，會誘導產生調節T細胞，并抑制了Th1細胞和某些細胞因子的活性。但另外的研究認為蠕蟲感染會導致瘧疾的發病率增加并加重患者的病情，蠕蟲感染后減少了人體內嗜細胞性IgG1和IgG3抗體，并增加了非嗜細胞性 IgG2，IgG4和IgM抗體，從而改變了抗體依賴性的細胞抑制作用(ADCI)［18］。

3 動物模型

動物模型常用來探索不同蠕蟲和瘧原蟲之間的混合感染，在這些模型中，蠕蟲和瘧疾相互作用的結果各不相同:有研究認為蠕蟲感染對瘧疾有保護性作用;反之，另有研究認為蠕蟲感染可加重瘧疾病情;其他研究則認為蠕蟲感染對瘧疾發病無任何作用。對不同病原體與瘧原蟲的混合感染則很難得到一個簡單的共性的認識。

在BALB/c小鼠同時感染線蟲和夏氏瘧原蟲的動物模型中發現，混合感染可以顯著地削弱宿主對線蟲產生的Th2型免疫應答［19］。利用曼氏血吸蟲與P.b ANKA共同感染鼠瘧模型觀察發現，與P.b ANKA單獨感染相比，曼氏血吸蟲誘導的Th2應答影響了瘧原蟲的感染結局，增強了原蟲發育、原蟲血癥和死亡率，延遲了抗瘧藥對瘧原蟲的清除，但卻抑制了保護性免疫的建立［20］。腸道線蟲與瘧原蟲共同感染BALB/c小鼠導致的瘧原蟲感染惡化與IFN-γ分泌顯著減少相關。但另有研究表明，曼氏血吸蟲與P.b ANKA混合感染ICR小鼠會導致腦瘧的發病率降低，這取決于感染的尾蚴數量，Th2應答也參與這種效果的誘導［21］。有研究表明，血吸蟲混合感染會保護實驗性小鼠腦瘧的病理損傷，但不能預防重癥疾病和死亡。C57BL/6小鼠感染曼氏血吸蟲8～9周后，再混合感染P.b ANKA，研究發現［22］混合感染會在P.b ANKA感染初期增加原蟲血癥，但不抵抗P.b ANKA誘導的體重下降和體溫降低，P.b ANKA單獨感染和混合感染在感染后6～8 d出現一個高的病死率。然而混合感染明顯降低了P.b ANKA誘導的腦部病理損傷。混合感染組在此期間死亡的小鼠中，超過40%的小鼠能抵抗出血、血管堵塞和浸潤，提示這些動物的死亡與腦瘧無關。與正常感染組相比，混合感染組中血漿IL-5和IL-13的濃度升高，在第6天IFN-γ、IL-10、MCP-1 和 MIG(monokine induced by IFN-γ)水平降低。

非致死型瘧原蟲和腸道線蟲混合感染研究數據表明，小鼠混合感染后，死亡率明顯增加，但IFN-γ、IL-23缺陷小鼠卻能在混合感染后生存。野生型小鼠的死亡率增加與肝臟嚴重的病理損傷有關，表現為廣泛的凝固性壞死，肝細胞IFN-γ、IL-17和IL-22 mRNA表達增加。該研究明確證實了瘧原蟲與腸道線蟲混合感染后，瘧疾相關的病理損傷的增加與機體向促炎環境的轉換有關，包括 IFN-γ和 IL-17/IL-23軸均參與這種轉換［23］。

應用動物模型研究蠕蟲與瘧疾混合感染的免疫調節機制有一定的局限性，主要因為感染模型并不等同于自然感染，在利用感染動物模型進行的研究中無法考慮自然選擇的影響。另外，小鼠腦瘧的研究結果應用到人類腦瘧并不完全恰當［24］。

4 小結

綜上所述，瘧疾和其他病原體間的相互作用無論是在臨床水平還是免疫學水平仍不十分明朗，目前的研究說明蠕蟲感染對瘧疾的免疫應答反應的調控具有一定雙重性。一方面，某些病原體的共同感染可促進瘧原蟲增殖或加重免疫病理損傷的發生;另一方面，某些病原體的共同感染可降低原蟲血癥水平或提高宿主生存率。混合感染的結局不僅取決于宿主的物種差異或遺傳背景差異，而且與蠕蟲及瘧原蟲蟲種/株密切相關。動物感染模型在研究蠕蟲感染對瘧疾免疫應答調控中有重要意義，通過建立多種不同蟲種(或蟲株)與多時相不同病原體共同感染動物模型，可分析混合感染的免疫應答模式，探尋其共性特征。這不僅可充實和完善人們對瘧疾與不同病原體共同感染的相互作用特點和機制，而且可能為瘧疾或其他感染性疾病的防控提供有益的線索和依據。因此，在共同感染方面還需要不斷深入地研究，以闡明在人類宿主的體液和細胞水平兩種病原體之間免疫應答的相互影響。同時，這也對免疫學家、疫苗學家和新藥開發者提出了一個新挑戰，對疾病的控制和預防起到很大的作用。

［1］Snow RW，Guerra CA，Noor AM，et al.The global distribution of clinical episodes of Hasmeditlm falciparmn malaria［J］.Nature，2005，434(7030):214-217.

［2］Brutus L，Watier L，Briand V，et al.Parasitic co-infections:does Ascaris lumbricoides protect against Plasmodium falciparum infection［J］.Am J Trop Med Hyg，2006，75(2):194-198.

［3］Brutus L，Watier L，Hanitrasoamampionona V，et al.Confirmation of the protective effect of Ascaris lumbricoides on Plasmodium falciparum infection:results of a randomized trial in Madagascar［J］.Am J Trop Med Hyg，2007，77(6):1091-1095.

［4］Van Eijk AM，Lindblade KA，Odhiambo F，et al.Geohelminth infections among pregnant women in rural western Kenya:a cross-sectional study［J］.PLoS Negl Trop Dis，2009，3(1):370.

［5］Degarege A，Animut A，Legesse M，et al.Malaria severity status in patients with soil-transmitted helminth infections［J］.Acta Trop，2009，112(1):8-11.

［6］Nacher M，Gay F，Singhasivanon P，et al.Ascaris lumbricoides infection is associated with protection from cerebral malaria［J］.Parasite Immunol，2000，22(3):107-113.

［7］Nacher M.Worms and malaria:blind men feeling the elephant［J］.Parasitology，2008，135(7):861-868.

［8］Yatich NJ，Yi J，Agbenyega T，et al.Malaria and intestinal helminth co-infection among pregnant women in Ghana:prevalence and risk factors［J］.Am J Trop Med Hyg，2009，80(6):896-901.

［9］Le Hesran JY，Akiana J，Ndiaye el HM，et al.Severe malaria attack is associated with high prevalence of Ascaris lumbricoides infection among children in rural Senegal［J］.Trans R Soc Trop Med Hyg，2004，98(7):397-399.

［10］Bejon P，Mwangi TW，Lowe B，et al.Helminth infection and eosinophilia and the risk of Plasmodium falciparum malaria in 1-to 6-year-old children in a malaria endemic area［J］.PLoS Negl Trop Dis，2008，2(1):164.

［11］Hillier SD，Booth M，Muhangi L，et al.Plasmodium falciparum and helminth coinfection in a semi urban population of pregnant women in Uganda［J］.J Infect Dis，2008，198(6):920-927.

［12］Pullan RL，Kabatereine NB，Bukirwa H，et al.Heterogeneities and consequences of Plasmodium species and hookworm coinfection:a population based study in Uganda［J］.J Infect Dis，2011，203(3):406-417.

［13］Kung’u JK，Goodman D，Haji HJ，et al.Early helminth infections are inversely related to anemia，malnutrition，and malaria and are not associated with inflammation in 6-to 23-month-old Zanzibari children［J］.Am J Trop Med Hyg，2009，81(6):1062-1070.

［14］Jackson JA，Friberg IM，Little S，et al.Review series on helminths，immune modulation and the hygiene hypothesis:immunity against helminths and immunological phenomena in modern human populations:coevolutionary legacies［J］.Immunology，2009，126(1):18-27.

［15］Langhorne J，Ndungu FM，Sponaas AM，et al.Immunity to malaria:more questions than answers［J］.Nat Immunol，2008，9(7):725-732.

［16］Lustigman S，Prichard RK，Gazzinelli A，et al.A research agenda for helminth diseases of humans:the problem of helminthiases［J］.PLoS Negl Trop Dis，2012，6(4):1582.

［17］Hartgers FC，Obeng BB，Kruize YC，et al.Responses to malarial antigens are altered in helminth-infected children［J］.J Infect Dis，2009，199(10):1528-1535.

［18］Marieke A Hoeve.Plasmodium chabaudi limits early Nippostrongylus brasiliensis-induced pulmonary immune activation and Th2 polarization in co-infected mice［J］.BMC Immunology，2009，10:60.

［19］Noland GS，Urban JF Jr，Fried B，et al.Counter-regulatory anti-parasite cytokine responses during concurrent Plasmodium yoelii and intestinal helminth infections in mice［J］.Exp Parasitol，2008，119(2):272-278.

［20］Laranjeiras RF，Brant LC，Lima AC，et al.Reduced protective effect of Plasmodium berghei immunization by concurrent Schistosoma mansoni infection［J］.Mem Inst Oswaldo Cruz，2008，103(7):674-677.

［21］Courtin D，Djilali-Sa?ah A，Milet J，et al.Schistosoma haematobium infection affects Plasmodium falciparum-specific IgG responses associated with protection against malaria［J］.Parasite Immunol，2011，33(2):124-131.

［22］Waknine-Grinberg J H，Gold D，Ohayon A，et al.Schistosoma mansoni infection reduces the incidence of murine cerebral malaria［J］.Malar J，2010，9:5.

［23］Bucher K，Dietz K，Lackner P，et al.Schistosoma co-infection protects against brain pathology but does not prevent severe disease and death in a murine model of cerebral malaria［J］.Int J Parasitol，2011，41(1):21-31.

［24］Helmby H.Gastrointestinal nematode infection exacerbates malaria-induced liver pathology［J］.J Immunol，2009，182(9):5663-5671.