感染后腸易激綜合征研究現狀

宋 軍 侯曉華*

華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院消化科（430022）

腸易激綜合征（irritable bowel syndrome,IBS）是最常見的功能性胃腸病之一，目前其病因和發病機制仍未完全闡明。已有研究證據表明其可能是多種因素共同作用的結果，包括遺傳和環境因素、胃腸動力改變、內臟高敏感、腸道感染和炎癥、慢性應激、腸道細菌過度生長和腦-腸軸功能紊亂等。部分患者在急性腸道感染恢復后仍存在腹痛、腹部不適、腹瀉等癥狀，即感染后腸易激綜合征（postinfectious irritable bowel syndrome,PI-IBS），是近年功能性胃腸病的研究熱點。本文就PI-IBS的定義、流行病學、發病機制、動物模型、臨床特征、診斷和治療等相關研究現狀作一概述。

一、PI-IBS的定義

PI-IBS是指急性腸道感染恢復后出現符合IBS羅馬診斷標準的臨床癥狀[1]，而此前無IBS相關臨床表現。PI-IBS的診斷仍主要基于癥狀，具有回顧性特征。急性胃腸道感染的診斷標準為嘔吐、腹瀉、發熱、糞便培養陽性4項指標中至少符合2項，其中胃腸道感染常較快痊愈，因此糞便培養陽性較少見。

二、PI-IBS的流行病學和病因

Stewart等首先發現IBS與腸道感染相關，并認為部分IBS發生于急性腸道感染恢復后。一系列前瞻性和回顧性研究結果均表明，IBS的發生與腸道感染有關。一項歐美研究[2]表明，急性胃腸道感染后3.7%～36%的患者可發生IBS；來自韓國的研究[3]表明，細菌性痢疾恢復后約15%的患者可發生IBS；國內，Wang等[4]的研究結果亦提示，約8.1%的急性細菌性痢疾患者恢復后可進展為IBS。新近，Marshall等[5]發現，急性細菌性痢疾恢復8年后仍有15.4%的患者符合IBS的診斷。

急性腸道感染后發生IBS可能與以下因素有關：①遺傳因素：Villani等[6]發現，天然免疫和腸黏膜屏障相關編碼基因Toll樣受體9（TLR9）、白細胞介素（IL）-6和上皮鈣黏素1的基因單核苷酸多態性是PI-IBS的獨立危險因素，由此說明PI-IBS具有遺傳易感性；②社會-心理因素：心理因素是患者在急性腸道感染恢復后進展為PI-IBS的獨立危險因素，尤其是存在疑病癥和負性生活事件的患者[7]。其他心理因素如抑郁、神經質等亦可能增加PI-IBS的發病率[8]；③病原體：Borgaonkar等[9]發現，空腸彎曲桿菌感染后發生PI-IBS的風險高于沙門菌感染，可能與細菌毒力不同有關；④抗生素的使用：Mearin等[10]發現，17.6%的急性沙門菌腸炎患者在使用抗生素后會進展為PI-IBS，而未使用抗生素者的PIIBS發病率僅為9.3%。Barbara等[11]亦發現，急性腸炎使用抗生素后的IBS樣癥狀明顯增加；⑤性別和年齡：研究[12]示女性更易在急性腸炎后進展為PIIBS，且女性患者更易合并焦慮、抑郁等心理問題，但性別因素在PI-IBS發病中的作用尚存在爭議。研究[13]發現，年齡超過60歲者的PI-IBS風險低于60歲以下者，可能與老年患者腸道肥大細胞數量減少，免疫反應降低有關。但亦有研究示年齡與PIIBS的發病不相關。

三、PI-IBS的發病機制

PI-IBS患者和動物模型的研究提示，以下機制可能參與PI-IBS的發病：①黏膜損傷和炎癥：腸黏膜損傷和低度炎癥是PI-IBS突出的病理生理學特點。Troeger等[14]發現，急性腸炎恢復后腸黏膜絨毛面積減少，伴炎癥細胞如T淋巴細胞浸潤。Spiller等[15]和Gwee等[16]發現，急性腸道感染后出現IBS癥狀者，直腸活檢示炎癥細胞數量明顯增加。PI-IBS動物模型的研究[17]亦證實，小鼠腸道T淋巴細胞和腸嗜鉻細胞數量明顯增加，提示腸道感染恢復后仍可能存在持續炎癥反應；②腸道通透性增加：Marshall等[18]發現，急性腸道感染后出現IBS癥狀者的腸道通透性較未發生IBS者明顯增加（35%對13%，P=0.03）；③腸道菌群紊亂：目前尚無系統性研究支持PI-IBS患者存在腸道菌群紊亂，此推測源于IBS相關研究和動物實驗結果；④肥大細胞增生：肥大細胞在PI-IBS和非PI-IBS發病中均起重要作用。Wang等[4]研究發現，急性腸道感染后腸黏膜肥大細胞數量增多，伴細胞脫顆粒增加，推測由其分泌的組胺、5-羥色胺（5-HT）、類胰蛋白酶等，可通過作用于腸道平滑肌和感覺神經元，產生IBS相應臨床癥狀；⑤腸神經可塑性改變：本課題組的前期研究[19]證實，PI-IBS動物模型中支配腸道的內源性神經系統（即腸神經系統，ENS）和外源性神經系統（即自主神經系統，ANS）均存在可塑性改變，其中ENS存在突觸超微結構和突觸功能蛋白的改變。PI-IBS大鼠和小鼠模型的研究[20～22]均發現，ENS黏膜下和肌間神經叢后超極化神經元和脊髓傳入神經、背根神經節等均存在異常電活動，可能與PIIBS內臟高敏感的形成有關；⑥炎癥因子的改變：PI-IBS 患者腸道局部和外周血 IL-10、IL-8、IL-6、IL-1 和腫瘤壞死因子（TNF）-α 等明顯增加[23]；⑦腦-腸軸功能紊亂：研究[24]發現，腸道局部免疫功能紊亂與中樞神經系統的相互作用在IBS癥狀持續中起重要作用，目前無研究深入探討腦-腸軸在PI-IBS發病中的作用，但現有研究結果表明PI-IBS存在腸道局部免疫功能紊亂和ENS、ANS異常，提示腦-腸軸功能紊亂可能在其發病中起重要作用。

四、PI-IBS的動物模型

目前用于研究PI-IBS的動物模型主要包括以下兩大類[25]：①感染后IBS模型：主要通過寄生蟲或細菌感染動物腸道，以模擬PI-IBS急性腸道感染。目前僅一項研究[26]結果表明，大鼠腸道感染空腸彎曲桿菌后可出現與PI-IBS類似的腹瀉、大便不成形、小腸細菌過度生長等臨床表現，但無內臟高敏感。對PI-IBS寄生蟲感染模型的研究較多，主要有旋毛蟲、巴西鉤蟲和小隱孢子蟲。目前旋毛蟲感染模型應用最廣泛，可模擬PI-IBS的內臟高敏感、平滑肌收縮性增加、免疫紊亂等臨床特征。②炎癥后IBS模型：主要通過化學物質刺激動物腸道以模擬PI-IBS的炎癥反應。常用的化學物質包括乙酸、去氧膽酸、糖酐酯、芥子油、酵母聚糖和三硝基苯磺酸（TNBS），通過灌腸或灌胃方式給藥，可模擬PIIBS的內臟高敏感、腸道動力紊亂、腸道通透性增加、分泌增加等臨床特點，其中以TNBS動物模型應用最廣泛。

五、PI-IBS的臨床表現和鑒別診斷

臨床癥狀分析示，PI-IBS患者多為腹瀉型，可伴腹脹、排便緊迫感和糞便黏液增加。13%為便秘型IBS，24%為混合型[27]。此外，腹脹在PI-IBS患者中亦十分常見。

PI-IBS屬排他性診斷，需與乳糖不耐受、膽汁酸吸收不良（表現為夜間腹瀉、糞便量增多）、乳糜瀉、憩室炎、熱帶性口炎性腹瀉等多種疾病相鑒別。上述疾病亦可繼發于急性腸炎恢復后，癥狀與IBS相似，且易發生重疊，診斷時可通過相關檢查進行排除。

六、PI-IBS的治療和預后

PI-IBS的病因相對明確，但目前無有效治療方法，本病的治療目的是緩解癥狀。臨床可根據患者的具體情況使用以下藥物：①美沙拉秦：Bafutto等[28]予18例PI-IBS患者和43例腹瀉型非PI-IBS患者美沙拉秦800 mg tid治療30 d，結果示PI-IBS患者的總體癥狀評分明顯下降，排便次數明顯減少，糞便黏稠度改善，腹痛和腹脹明顯緩解，說明美沙拉秦可明顯緩解PI-IBS患者的癥狀；②新型治療腹瀉型IBS的藥物亦可用于治療PI-IBS，如阿片κ受體激動劑阿西馬朵林[29]、活性炭吸附劑AST-120[30]、氯離子分泌抑制劑crofelemer[31]和色氨酸羥化酶1抑制劑LX1031[32]等，均可明顯緩解腹瀉型IBS患者的癥狀，改善糞便性狀。

PI-IBS患者的臨床癥狀可隨時間的延長逐漸緩解，預后明顯優于非PI-IBS患者[33]。但亦有研究[5]發現，PI-IBS的癥狀可持續8年之久。

七、展望

急性腸道感染可致IBS，部分患者在腸道感染痊愈后仍存在IBS癥狀，即PI-IBS。未來需進一步明確PI-IBS的病理生理學機制和鑒別診斷要點，探索PI-IBS發病中可能的分子機制，從而尋找針對性治療靶點，以最終治愈PI-IBS。

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