中藥治療肝纖維化的實驗研究▲

梁欣娜綜述 張興燊* 鐘 鳴審校

(1廣西中醫學院，南寧市 530001;2廣西民族醫藥研究院，南寧市 530001)

肝纖維化是各種慢性肝病向肝硬化發展的中間病理過程，是肝細胞發生壞死及炎癥刺激時，肝臟內纖維結締組織異常增生的慢性、漸進性的病理過程。肝的正常結構遭破壞，進一步發展即為肝硬化。肝纖維化為一動態過程，目前認為，進展性肝纖維具有可逆性，所以阻斷、抑制或逆轉肝纖維化是治療慢性肝病的一個十分重要的目標。隨著科技的發展，早期檢測肝纖維化和篩選有效的抗纖維藥物技術的提高，以及肝纖維化的非侵入性微創手段的建立和發展能顯著地推進Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗研究，這是抗纖維化治療發展史上的一次飛躍。但人類抗肝纖維化的有效性和安全性尚有待于進一步的研究和論證，也是目前研究的熱點。因此，尋找有效藥物阻斷延緩及逆轉肝纖維化的發生和發展，是需解決的問題?，F從中藥有效成分、單味藥及復方制劑幾方面對治療肝纖維化的實驗研究作一綜述。

1 中藥有效成分

1.1 甘草酸 甘草酸(glycyrrhizin，glycyrrhizic acid，GL)，是中藥甘草(Glycyrrhizia glabra.L.)的主要有效成分之一，屬三萜皂苷類甘草酸，由一分子甘草苦質酸(屬于藥理活性分子)和二分子葡萄糖醛酸組成，以18α和18β兩種立體異構體的形式存在，在治療慢性肝病方面有廣泛的應用。田靜等［1］對18α-甘草酸、18β-甘草酸抗大鼠肝纖維化作用進行比較，表明18α-GL、18β-GL差相異構體有較好的抗肝纖維化作用，且18α-GL明顯優于18β-GL。另外，甘草酸有類糖皮質激素的作用，可以降低脯氨酸羥化酶的活力，使膠原易于分解。隨著研究的深入，人們發現其抑膠原作用是通過影響轉化生長因子(TGFβ)-Smad(amd與sma的組合)信號轉導實現的。如馬立彬［2］研究甘草酸二胺抗大鼠腎間質纖維化作用及其機制，發現TGFβ對于肝纖維化起著關鍵的作用，Smad蛋白是 TGFβ下游傳導的主要細胞因子，Smad2可與TGFβ受體復合物直接作用，激活該信號通路，而Smad7作為抑制型的Smad對該通路起抑制作用，提示甘草酸能增加用CCL4的肝損傷模型中肝細胞Smad7的含量，從而起到抑制肝纖維化的作用。周朝輝等［3］研究甘草酸對CCL4肝纖維化大鼠肝組織Smad7免疫組化表達的影響，發現雖然Smad7的含量增加，但其DNA表達卻沒有增加。通過進一步研究表明，甘草酸是通過抑制Smad泛素化調節因(smad ubiquitin regulatory factors，Smurfs)起到減少Smad7降解而起作用。

1.2 川芎嗪 川芎嗪是中藥川芎的有效成分，具有較強的抗纖維化效果，對肝細胞有保護作用。近年研究表明，肝細胞凋亡在肝纖維化發生和減退中起到了重要作用。采用CCL4損傷性肝纖維化模型，觀察川芎嗪對大鼠肝細胞凋亡的影響［4］，結果提示川芎嗪可抑制纖維化大鼠肝細胞的凋亡，從而抑制肝星狀細胞(HSC)激活、減少TGF-β1分泌，達到保肝作用。川芎嗪抗纖維化的可能機制是抑制肝星狀細胞的增殖［5］，促進基質金屬蛋白酶13的表達，從而促進膠原降解，使細胞外基質減少［5］。

1.3 氧化苦參堿 苦參類生物堿是從中草藥苦豆子和苦參等提取所得的生物堿類，近年來發現其有效成分氧化苦參堿具有保護肝細胞、抗肝炎病毒和抗肝纖維化等作用［6］。實驗結果證實了氧化苦參堿的抗肝纖維化作用［7］，苦參素組肝組織中Ⅰ型膠原的表達含量及血清中TGF-β1含量明顯低于肝纖維化模型組(P＜0.01)，血清中IL-10含量明顯高于肝纖維化模型組(P＜0.01)，而與正常組比較差異無統計學意義(P＞0.05)。但其抗肝纖維化機制有待于進一步深入研究。

1.4 鬼針草總黃酮 從鬼針草中提取的總黃酮(total flavones of bidens pilosa L，TFB)對CCL4誘導的肝纖維化大鼠有很好的治療作用，能夠抑制肝纖維化大鼠肝組織中TGF-β1mRNA的表達，減少活化的HSC數量，改善大鼠肝纖維化程度。陳飛虎等［8］實驗結果證實TFB 160 mg/kg、80 mg/kg能顯著降低CCL4誘導的肝纖維化大鼠的透明質酸(HA)、CIV和Ⅲ型前膠原(PCⅢ)水平，表明有較好的抑制膠原蛋白合成、促進其降解的作用。病理組織學HE和Masson染色發現模型組大鼠肝纖維化程度嚴重，甚至有結節形成，TFB 160 mg/kg、80 mg/kg可明顯改善大鼠肝纖維化程度。電鏡學發現TFB亦明顯減少肝細胞線粒體腫脹度和脂滴數目，抑制星狀細胞的活化和增殖，膠原沉積明顯減少。α-SMA免疫組化結果顯示CCL4誘導的肝纖維化大鼠肝組織中活化的HSC數目明顯增多，給予TFB治療后，活化的HSC數目減少。另外體外研究進一步發現TFB能夠抑制體外培養的HSC增殖，促進活化的HSC凋亡，提示TFB可能通過抑制HSC的活化、誘導活化的HSC的凋亡逆轉肝纖維化。鬼針草總黃酮(total flavones of bidens pilosal，TFBP)對肝纖維化大鼠細胞因子的影響結果顯示［9］，TFB 160 mg/kg、80 mg/kg能明顯降低肝纖維化大鼠血清TNF-α、IL-1β含量，抑制肝纖維化大鼠肝組織中 NF-κB、TGF-β1蛋白和TGF-β1 mRNA表達。提示TFB通過降低肝纖維化大鼠炎癥細胞因子而抗肝纖維化。

1.5 姜黃素 姜黃素是從姜黃屬中藥中提取的一種酚性色素，具有廣泛的藥理活性，如抗氧化、抗炎、保肝等，能保護肝損傷，抑制肝臟炎癥反應［10］。有研究表明姜黃素能降低實驗性肝纖維化大鼠血清中升高的ALT、AST、NO、HA、LN水平和肝組織中過高的Hyp、MDA含量。病理組織學檢查亦表明［11］，姜黃素明顯改善實驗性肝纖維化，提示姜黃素可能對實驗性肝纖維化具有一定的治療作用。趙珍東等［12］用二甲基亞硝胺誘導大鼠肝纖維化模型，探討姜黃素抗肝纖維化作用及可能的作用機制，結果姜黃素可明顯降低肝纖維化大鼠血清HA、PCⅢ含量，降低肝組織Hyp含量，可明顯改善肝纖維化大鼠病理損害，能抑制肝組織PDGF-BB、PDGFRβ及 ERK1的表達，并下調肝組織PDGFRβ及ERK1mRNA的表達。提示姜黃素具有良好的抗肝纖維化作用，其機理與抑制PDGF-BB及受體β、ERK1表達有關。

1.6 白屈菜紅堿 白屈菜紅堿(chelerythine)是從民間中草藥博落回提取的活性生物堿，近年用于抗肝纖維化。李映菊等［13］研究白屈萊紅堿對肝纖維化大鼠肝臟病理學和肝臟羥脯氨酸含量的影響，實驗表明白屈菜紅堿可以改善肝纖維化大鼠的肝組織纖維化程度，降低肝組織Hyp含量，具有抗化學性肝纖維化作用。汪煜華等［14］報告白屈菜紅堿能明顯降低血清HA的含量，再次證明其具有抗化學性肝纖維化作用，且療效與IFN-1相當;但白屈菜紅堿沒有降低血清ALT，無保護肝細胞的作用，提示白屈菜紅堿抗肝纖維化的作用不是通過保肝而可能是針對肝星狀細胞來發揮作用。近年有研究者發現白屈菜紅堿可通過下調TGF-β1引起的VEGF的表達而抑制腹腔間皮細胞產生的纖維化［15］。這方面的機制有待于進一步研究。

2 單味藥

2.1 丹參 丹參為唇形科鼠尾草屬植物丹參(salviamihiorrhiza bunge)的干燥根及根莖。丹參能明顯減少肝內膠原和層黏蛋白的含量，抑制儲脂細胞轉化為纖維細胞，增強膠原酶活性，促進IV型膠原降解，減少肝內膠原沉積，并能刺激已形成的肝纖維化組織重新降解和吸收。張曉燕等［16］研究結果顯示丹參組能明顯降低肝纖維化時異常升高的ALT、AST、HA、LN、PCⅢ(P＜0.01)，明顯改善四氯化碳所致大鼠肝纖維化的病理學改變，提示丹參具有治療大鼠肝纖維化作用，肝纖維化的發病機制和HSC的凋亡密切相關。研究HSC與肝纖維化的內在聯系，對預防肝纖維化有著重要的臨床意義。HSC是否發生凋亡主要受Bcl-2家族的調控，其中Bcl-2是最重要的抗凋亡因子。另一實驗結果表明丹參干預組纖維化程度、肝細胞脂肪變性及肝組織炎癥較纖維化模型組顯著減輕［17］，提示丹參能夠阻斷CCL4誘導的肝纖維化和減少肝脂肪變性，其機制不僅直接通過抗炎作用，也可能通過調節Bcl-2基因表達阻斷肝纖維化。

2.2 黃芪 黃芪是豆科植物蒙古黃芪或膜莢黃芪的干燥根，具有補中益氣、升陽固表等功效，有保護肝細胞和改善肝功能的作用。針對肝纖維化發展的機制，近年來抗肝纖維化藥物的研究取得了很大發展。孫玉鳳等［18］觀察黃芪抗大鼠肝纖維化作用，并對其機制進行初步探討，黃芪組治療后大鼠血清ALT、HA、IVC、PCⅢ、LN水平低于模型組，差異有統計學意義;黃芪組肝組織纖維化程度有明顯改善，提示黃芪有良好的抗肝纖維化作用，其作用機制可能與其保護肝細胞、抑制膠原合成并促進其降解有關。近年大部分動物研究也顯示，黃芪具有抑制肝組織膠原沉積和防治肝纖維化的作用，還可改善肝臟微循環，增強網狀內皮系統的吞噬功能，促進肝再生。然而有關其抗肝纖維化的機制還有待進一步研究。王登妮等［19］從肝組織病理學、HYP含量和肝FI方面證實黃芪可以防治CCL4所致的肝纖維化，黃芪在抑制大鼠肝纖維化過程中，可降低血漿內毒素水平，使肝纖維化程度減輕。實驗同時觀察到黃芪在防治肝纖維化過程中可以降低血清ALT、肝組織MDA等水平發揮抗肝纖維化作用，推測黃芪的抗肝纖維化可能與其減緩腸源性內毒素血癥有關。

2.3 桂郁金 郁金具有活血化瘀、行氣解郁、清心開竅、利膽退黃的功效，臨床常用于治療各種肝膽疾病。黃小鷗等［20］研究廣西桂郁金對肝纖維化大鼠的抗肝損傷、調節蛋白質代謝、抗HF作用，結果提示桂郁金有保肝降酶、改善蛋白質合成、抗HF作用。秦華珍等［21］研究廣西桂郁金對肝纖維化大鼠肝臟組織病理的影響，也證明了桂郁金有抗肝纖維化作用，能明顯降低肝組織中Hyp，MDA的含量，升高肝組織中SOD，GSH-Px的含量。桂郁金高、中劑量組能夠明顯改善HF的程度，而低劑量組的作用不明顯。桂郁金具有抗纖維化作用，其機制與清除自由基、抗脂質過氧化、抗肝損傷有關。

2.4 余甘子 余甘子又名庵摩勒、油甘子、橄欖、牛甘果，是大戟科葉下珠屬植物余甘子phyllanthus emblicaL的成熟果實。余甘子對豬血清所致大鼠免疫性肝纖維化影響的研究結果表明［22］，余甘子提取物能減少TNF-α，TGF-β的含量，減少HA、PⅢNP、LN、MDA、Hyp含量，升高SOD活性，其作用呈劑量依賴性。提示余甘子對豬血清所致大鼠肝纖維化模型具有較好的抗纖維化作用，其作用機制可能與其減少氧自由基、抑制細胞膜脂質過氧化反應、減少炎癥因子釋放等有關。李萍等［23］再次研究觀察余甘子對豬血清所致免疫性肝纖維化大鼠的影響，顯示余甘子提取物能夠減少ALT、AST、GLO、TP的含量，升高Alb含量，糾正蛋白倒置，降低肝臟系數，改善肝組織病理損傷。

2.5 藍莓 藍莓是杜鵑花科越桔屬，美國人類營養研究中心近年的研究結果表明，藍莓中含有大量生理活性物質，被稱為果蔬中“第一號抗氧化劑”。王豫萍等［24］觀察藍莓對大鼠肝纖維化的預防作用及對血紅素加氧酶-1(HO-1)表達的影響，發現藍莓對CCL4所致大鼠肝纖維化有一定的預防作用;無在慢性肝損傷時，藍莓對HO-1的表達無明顯影響。王豫萍等［25］繼續研究藍莓對大鼠HSC增殖、活化的影響及其機制，結果與生理鹽水血清組比較，藍莓血清組均可顯著抑制大鼠HSC的增殖;藍莓低劑量、高劑量血清組培養液上清Ⅰ型膠原的含量明顯減低;HSC內α-SMA的表達強度降低;Western印跡檢測顯示，藍莓低劑組、高劑量血清組與陽性對照血清組HSC Nrf2和HO-l蛋白表達增多，以藍莓低劑組、高劑組血清組增高更為明顯。提示藍莓可抑制體外大鼠HSC的增殖和活化，減少細胞外基質的合成，對大鼠肝纖維化有潛在的干預作用，其機制可能與激活HSC Nrf2增加HO-1的表達有關。

2.6 維吾爾藥小茴香 傘形科植物小茴香(foeniculum vulgare mill)為維吾爾醫常用藥材，具有抗菌、消炎、鎮痛、祛風的作用。田為真等［26］報告維吾爾藥小茴香可以顯著降低大鼠的 ALT和 AST(P＜0.05)，提高 Alb、A/G (P＜0.05)，小茴香組大鼠纖維化程度較模型組明顯改善(P＜0.05)，提示其有明顯的抗肝纖維化作用。這可能是由于小茴香具有抗氧化、消除自由基和活性氧的作用，對肝細胞具有保護作用及抑制肝星狀細胞活化，從而拮抗肝纖維化的發生。吳小川等［27］研究維吾爾藥小茴香對實驗性大鼠肝纖維化的預防作用，初步探討其抗肝纖維化作用及其機制，發現小茴香可顯著降低大鼠肝組織中的膠原纖維量(P＜0.05)，小茴香組大鼠肝纖維化程度較模型組明顯改善(P＜0.05)。提示維吾爾藥小茴香可降低肝臟膠原纖維的增生，具有明顯的抗肝纖維化作用。吳小川等［28］觀察維吾爾藥小茴香對實驗性大鼠TGF-β1的影響，探討其抗肝纖維化作用及其機制。結果顯示小茴香可顯著降低大鼠TGF-β1表達水平(P＜0.01)，小茴香組大鼠肝纖維化程度較模型組明顯改善，表明維吾爾藥小茴香具有明顯的抗肝纖維化作用，并可降低實驗性大鼠TGF-β1水平。在維吾爾醫院臨床上用小茴香治療肝纖維化和腹水，實驗研究較少，且大多局限于簡單的療效觀察，更未深入到細胞分子水平。該藥抗纖維化的具體作用機制還有待進一步完全闡明。

3 復方制劑

3.1 護肝解纖湯 護肝解纖湯主要由柴胡10 g、黃芩10 g、炙甘草10 g、法半夏10 g、姜黃組成。舒建昌等［29］觀察護肝解纖湯治療大鼠肝纖維化效果及有關細胞因子的變化。結果表明護肝解纖湯能降低病理評分，改善肝纖維化病理損傷，抑制Ⅰ、Ⅲ型膠原合成并促使其降解，降低炎癥因子TGF-β1、PDGF-BB在肝組織的表達，其中低姜黃組效果更明顯。舒建昌等［30］實驗結果顯示經低劑量姜黃素護肝解纖湯干預的大鼠肝纖維化模型，其肝纖維化程度明顯減輕，肝纖維化半定量評分下降;同時其新鮮肝組織勻漿的MDA明顯下降、SOD上升。由此推斷，其抗肝纖維化作用可能與保護肝細胞膜及抗過氧化損傷有關，護肝解纖湯具有明顯的抗肝纖維化作用，與復方鱉甲軟肝片相當，有望成為逆轉肝纖維化的重要治療靶點之一。

3.2 金芪降纖保肝顆粒 金芪降纖保肝顆粒由金錢草、黃芪、北沙參、百合、白芍藥、何首烏、山茱萸、蒲公英、水紅花、丹參、小薊、車前子、白茅根、生地黃、牡丹皮等組成，方中金錢草甘苦微寒，清肝膽濕熱;黃芪補氣升陽，益氣扶正，利水消腫;蒲公英、水紅花、丹參、小薊、車前子、白茅根涼血解毒利濕，使熱毒從尿利出;生地黃、牡丹皮涼血;北沙參、百合、白芍藥、何首烏、山茱萸滋肝陰，養肝血。諸藥合用，共奏清熱利濕解毒、活血化瘀、補虛扶正祛邪、調節免疫之功。趙衛國等［31］利用CCL4成功地誘導了大鼠肝纖維化模型，并采用金芪降纖保肝顆粒治療，結果表明，治療后血清ALT、AST與模型組比較有統計學意義(P＜0.05)，提示金芪降纖保肝顆粒有較好的抗炎作用。大量實驗研究證實，HA、PCⅢ、CIV、是反映肝纖維化程度的可靠指標。提示金芪降纖保肝顆粒在肝纖維化治療中有確切療效。

3.3 加味桃核承氣湯 加味桃核承氣湯主要由桃仁、桂枝、大黃、甘草、莪術、白術、香附、茯苓等組成。趙治友等［32］觀察加味桃核承氣湯對CCL4肝纖維化大鼠的治療作用，結果加味桃核承氣湯可有效地減輕大鼠肝纖維化程度，降低肝纖維化計分(SSS)計分，降低其血清ALT、AST含量，表明加味桃核承氣湯能減輕肝細胞炎癥反應，改善肝功能、抗肝纖維化。趙治友等［33］觀察加味桃核承氣湯對CCL4肝纖維化的治療作用，從分子生物學水平探討其對金屬蛋白酶組織抑制因子-l(TIMP-1)的影響。結果模型對照組半定量SSS顯著高于正常對照組，經加味桃核承氣湯治療后SSS顯著減輕;模型對照組大鼠肝組織TIMP-1的蛋白表達水平增加，各治療組的TIMP-1的蛋白表達水平均顯著下降。結論:①加味桃核承氣湯對CCL4，誘導的肝纖維化有治療作用。②加味桃核承氣湯抗實驗性肝纖維化作用機制與抑制HSC的活化、調控TIMP-1的蛋白表達水平有關。近年趙治友等［34］研究加味桃核承氣湯作用機制，結果模型組α-SMA免疫組化陽性染色面積明顯增加，提示HSC已發生激活和轉化，加味桃核承氣湯明顯降低了α-SMA的表達，說明可抑制HSC的激活，發揮抗肝纖維化作用。另一方面研究結果顯示TGF-β1蛋白質表達水平顯著降低［35］，說明加味桃核承氣湯可通過調控細胞因子TGF-β1的表達而產生抗肝纖維化作用。

4 結語

近年中藥治療肝纖維化的研究在我國越來越多，中藥抗肝纖維化主要抑制肝組織膠原等物質的合成與分泌，加速其降解或吸收，從而阻止乃至逆轉肝纖維化進程。目前人們對肝纖維化的發病機制有了不少新的認識，但肝纖維化藥物治療尚存在的問題因其發病機制復雜，致病因素持續存在，所以仍需要進一步研究。

單一藥物較難阻止肝纖維化的發生和發展。已有不少報道發現中藥聯合西藥對治療肝纖維化有較好的療效;還有一些藥物以及抑制劑在細胞培養和動物實驗中觀察到其抗肝纖維化作用。本文綜述的實驗研究大多是在體外有極好的抗肝纖維化作用，但是體內和體外研究還是有一些差距的。此外，目前尚未發現對所有病因所致肝纖維化治療有效和安全的藥物，急需發展中藥安全性的基礎實驗研究和臨床研究。

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