中樞性腦源性生長因子與抑郁癥的相關性

蘇巧爾，邵蓓

（溫州醫學院附屬第一醫院 腦血管科，浙江 溫州 325000)

腦源性生長因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）是神經營養因子家族中的一員，為一種小分子的二聚體蛋白，在哺乳動物成熟大腦中廣泛表達，伴隨著人類海馬和皮質的整個發育、成熟和老化。BDNF參與早期生長和整個生命過程的維持，是神經元生長、存活和細胞分化所不可缺少的因子，同時在多個腦區的神經突觸可塑性方面也起著重要的作用[1]。BDNF與情感的調節有著密切的關系，抑郁癥患者的外周血中的BDNF水平與抑郁疾病程度呈負相關，其與抑郁的關系目前正成為對于抑郁相關研究的熱點之一。通過調節BDNF通路來改變大腦可塑性及調節突觸活性以達到調節個體行為的目的，是抗抑郁藥物發揮作用的可能機制[2]。BDNF調節人體抑郁情緒的機制有著較多的相關研究，其中還有較多尚待解決的問題，現就中樞性BDNF改善抑郁癥狀的相關機制綜述如下。

1 BDNF在腦內的分布

大腦是一個功能極其復雜的器官，不同的部位具有不同的功能，其中海馬司非文字記憶，前額葉皮質中部和杏仁核與許多情緒障礙包括焦慮、抑郁和恐懼相關，相關的臨床前及臨床研究均發現應激導致海馬總體積的變小和邊緣系統細胞的損失[3]，從而繼發抑郁的發生。

BDNF在海馬、前額葉皮質及杏仁核等與情緒相關的腦區中有著顯著表達。大鼠的BDNF基因結構中有四個短的外顯子，其中外顯子I、I I、I I I主要在腦內轉錄，尤其是外顯子I I I在海馬和皮質中轉錄并受神經細胞活性的調節。因此，BDNF的mRNA在所有的海馬細胞中均有表達[4]。Yun等[5]通過原位雜交發現在齒狀回顆粒下區中BDNF及其受體酪氨酸蛋白激酶B（tyrosine kinase B，TrkB）有著明顯的表達，說明海馬神經前體細胞（neural precursor cells，NPCs）中存在BDNF和TrkB的mRNA和蛋白。BDNF及其受體在海馬中含量豐富，與海馬的各項功能存在密切的關系，從而在抑郁的形成、治療及愈后中有著重要的意義。

2 BDNF的合成機制及下游通路

2.1 BDNF表達機制 BDNF是神經生長因子相關蛋白即神經營養蛋白家族中的一個成員，是一種分泌蛋白，不僅僅能促進神經的存活和分化，還能調節突觸傳遞和中樞的可塑性，是調節神經再塑性的因子之一。多種復雜的BDNF啟動子可以控制BDNF基因的轉錄、mRNA穩定性、翻譯及亞細胞分布水平與BDNF的多種功能（如神經元存活的調節、分化、突觸傳遞和可塑性）的實現。BDNF轉錄受神經元活動的調節[6]，同時其轉錄后表達也影響著神經元的功能。BDNF基因轉錄調節的機制包括CaRF/CaRE1和CREB/CRE。轉錄因子結合到CaRE1，成為CaRF，通過調節鈣離子和神經元的方式使BDNF基因表達增強。另一方面，BDNF的轉錄同樣受CREB的調節[7]。CREB是中樞神經系統中與其可塑性基因相關的一個調節元素，是MAPK途徑下游的目標。CREB磷酸化為pCREB后進一步調節包括BDNF在內的CREB相關基因的轉錄[8]。許多研究發現，抗抑郁藥物能增加海馬部位CREB基因的表達，從而能夠引起BDNF的相關變化，激活下游通路引起神經功能改變。

2.2 BDNF的信號通路 所有的神經營養因子在突觸上的功能主要受Trk受體的調節。BDNF同樣通過其兩種特異性受體發揮作用，分別為Trks和p75NTR。TrkB是酪氨酸蛋白激酶膜受體，是BDNF最初的特異性受體。內在的Trk受體保持酪氨酸磷酸化和活化狀態，其細胞外的區域結合信號內含子中的神經營養因子配體，細胞內的區域緊緊結合許多信號分子，如MAPK途徑、PLC-Y和PI3激酶等[9]，激活許多信號傳導級聯反應。因此，BDNF在海馬的生物學作用主要通過與TrkB結合來實現的。BDNF表達的上調，影響突觸后TrkB受體水平，BDNF結合于目標細胞膜的TrkB，促進TrkB同型二聚體的形成，激活酪氨酸蛋白激酶受體，引起細胞內酪氨酸殘基的磷酸化，激活突觸中的快速鈣通道及細胞內信號分子的分化[10]。同時，BDNF通過結合酪氨酸激酶受體形成信號內體作用于突觸前或突觸后的神經元位點，進一步激活細胞內的信號途徑。受BDNF激活的最常見的信號途徑是MAPK/ERK[11]。這些信號傳導到核內，激活轉錄因子，改變了基因的表達。

在另一方面，BDNF通過信號途徑的激活調節有絲分裂激活蛋白激酶和CREB下游磷酸化來調節BCL-2的水平[11]。而BDNF和BCL-2是情緒穩定劑，是治療雙向情感障礙的常規有意義的指標，其中BCL-2是突觸可塑性形成和神經元存活所必需的?？偟膩碚f，BDNF通過其特異性受體作用后[12]能夠促進新蛋白的合成及一系列的神經生理生化上的改變，促進神經元的存活、再生及突觸的可塑性，以改善抑郁程度。

3 BDNF與抑郁的相關性

3.1 BDNF的抗抑郁作用 BDNF是神經再塑的一個關鍵的因素，與嚴重的抑郁有著密切的關系[13]。在急性和慢性應激的動物中均發現BDNF的表達減少。抑郁動物模型的抑郁狀態與腦內BDNF的表達降低有關，抑郁的嚴重程度與BDNF表達呈負相關[10]。根據多種行為學觀察，在DG區注入BDNF后，可以產生類似抗抑郁作用的反應，逆轉抑郁的狀態[14]?？挂钟羲幬锟梢栽黾覤DNF的表達。許多研究表明了血清中BDNF水平與抗抑郁藥物治療有效性相關。慢性給予拉莫三嗪和卡馬西平后前額葉皮質中BDNF的mRNA和蛋白表達明顯增加[15]。因此在抗抑郁治療后，BDNF的表達水平明顯上升[16]。

3.2 BDNF調節抑郁的分子機制 BDNF與5-羥色胺（5-HT）相關聯[17]。BDNF通過增強中樞神經系統中的單胺類的活性，改變動物抑郁模型的行為缺陷，從而起到抗抑郁的作用。BDNF的表達減少加速了年齡相關的5-HT神經分布的減少，尤其在海馬的CA1區內的5-HT[18]。相反，在中樞神經注入BDNF可以提高皮質及注射部位的5-HT水平，提高藍斑及皮質的去甲腎上腺素水平。5-HT水平的提高，可以有效改善抑郁情緒。

根據抑郁的神經營養因子假說，BDNF可以調節神經可塑性，阻止細胞的死亡程序和增加與中樞神經系統神經元的增殖和維持相關的細胞存活的蛋白[19]，達到改善抑郁癥狀的效果。

3.3 基因多態性的研究 人類BDNF基因包含一個常見的單核苷酸多態位點（SNP）——BDNF蛋白編碼區域中纈氨酸到甲硫氨酸的替換。在BDNF基因功能多態性研究中，密碼子66（val66met）單核苷酸多態性纈氨酸替換甲硫氨酸，對于抑郁[20]的預測有著重要的作用。Frodl等[19]研究表明存在嚴重抑郁的患者中，BDNF Val66Met多態性對海馬和杏仁核體積有著負面的影響，攜帶met-BDNF等位基因健康人較攜帶純合子val-BDNF等位基因的健康人的海馬體積較小。在met-BDNF等位基因人類的海馬結構里，特殊的n-乙酰門冬（NAA）水平減少。攜帶met66同位基因的個體應激反應的BDNF分泌受損，將明顯增加抑郁發生的風險，原因可能是個體不能適應引起海馬結構功能改變的應激。這都說明了BDNF val66met的多態性與抑郁程度、抑郁時的記憶缺失有著密切的關系。綜上所述，BDNF val66met多態性是影響前額葉皮質和海馬功能的關鍵性遺傳因子，不僅僅對于認知表現有負面作用，同時也增加抑郁發生的風險。攜帶met66同位基因的個體，對抑郁具有易感性。

4 結語

神經營養因子假說是目前抑郁發病機制假說中最流行的假說之一。雖然BDNF調節抑郁情緒的機制尚未十分明確，但是大量的研究表明BDNF在海馬中有著豐富的表達，參與到神經再生、細胞存活、突觸的可塑性及突觸間的傳遞，是情緒穩定的重要指標，與抑郁的發生密切相關。目前的研究均認為，海馬中神經元的再生能夠很好地改善抑郁癥狀。BDNF通過調節細胞內信號通路，調節Bcl-2水平，促進海馬中的神經再生及參與突觸可塑性的調節，有效地改善海馬的神經功能，調節不良情緒；另一方面，BDNF水平的上調影響與情緒相關的5-HT等神經系統中單胺類遞質的釋放、傳遞和活性，這也是BDNF改善抑郁的一個可能的機制。

BDNF在抑郁發生及發展中的重要性已經得到許多研究的證實，血清中BDNF的水平與抑郁的嚴重程度密切相關，可能成為診斷抑郁的一個客觀的生物學指標。同時，BDNF的表達上調，能有效地改善抑郁癥狀，從而尋找增加BDNF表達的方法，成為治療抑郁癥的一個有意義的方向。激活腦內特別是海馬中CaRE1轉化為CaRF及CRE轉化為CREB，有效的促進BDNF的轉錄以起到治療的作用。另一方面，通過動物模型的研究[14]發現，直接給予外源性BDNF，增加海馬中BNDF蛋白的含量，同樣可以激活下游通路，發揮抗抑郁的作用，這也為臨床研究提供了一個新的思路。

綜上所述，BDNF與抑郁癥的發病和進展密切相關，是抑郁相關研究的一個新的領域。BDNF作用機制的研究正成為尋找抑郁癥新的診療方式的基礎。

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