尤瑞克林治療進展性腦梗死的Meta分析

鄭續(xù)，金露，王小同，陳永青，邵蒙蒙

（溫州醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院 康復、腦科中心，浙江 溫州 325000）

進展性腦梗死是卒中的原發(fā)性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及體征在正規(guī)治療后仍進行性加重的一種臨床過程，一般認為在發(fā)病后6 h至1周內進展，多數(shù)在起病48 h內出現(xiàn)[1-2]。經(jīng)常規(guī)治療后病情仍難以控制，多有病灶擴大、新發(fā)和出現(xiàn)并發(fā)癥等，使致殘率和病死率明顯增加。對此目前尚缺乏有效的治療手段。注射用尤瑞克林是由廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司研制的一種新藥，經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局批準，已于2000年開始用于臨床研究。本研究應用Meta分析法對以往尤瑞克林治療進展性腦梗死的研究結果進行綜合分析，探討尤瑞克林對改善進展性腦梗死患者的功能缺損及日常生活能力是否有效。

1 資料和方法

1.1 資料來源 通過計算機檢索中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM)、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方、維普、Pubmed等數(shù)據(jù)庫，結合參考文獻追溯、手工檢索神經(jīng)及康復科相關雜志、網(wǎng)上查詢（scholar.google.com）等方法，收集國內外自1978年1月至2011年6月間發(fā)表的有關尤瑞克林治療進展性腦梗死的文獻。中文檢索詞：進展性腦梗死、尤瑞克林、人尿激肽原酶、凱力康；英文檢索詞：progressive cerebral infarction，progression in acute ischemic stroke，Urinary Kallidinogenase。

1.2 納入語種 納入語種為中文。

1.3 文獻的納入與排除 納入標準：①進展性腦梗死的診斷符合全國第四屆腦血管病學術會議修訂的診斷標準[3]，經(jīng)顱腦CT或MRI檢查證實，起病6 h后經(jīng)正規(guī)治療在1周以內病情仍有進行性加重。②提供治療前、后患者NIHSS評分、ADL評分、CSS評分、惡化數(shù)中一項或多項的結果（均數(shù)、標準差等）。③臨床療效的評定參照腦卒中患者的臨床神經(jīng)功能缺損程度評分標準和臨床療效評定標準[4]進行。基本痊愈：功能缺損評分減少90%～100%，病殘程度0級；顯著進步：功能缺損評分減少46%～89%，病殘程度1～3級；進步：功能缺損評分減少18%～40%；無變化：功能缺損評分減少或增加18%以內；惡化：功能缺損評分增加18%以上；死亡。其中將惡化加上死亡的人數(shù)除以總人數(shù)求得惡化率作為分析。④治療組加用尤瑞克林，尤瑞克林的治療療程為7～21 d，選取第14天患者的各項指標進行評分。

排除標準：①除常規(guī)用藥外，治療組聯(lián)用其他藥物的；②綜述、基礎研究等相關文獻；③重復文獻。

1.4 文獻篩選、質量評價與數(shù)據(jù)提取 根據(jù)納入和排除標準通過閱讀文獻題目和摘要進行初篩，再閱讀全文進一步篩選出相關文獻；從入選的文獻里提取的數(shù)據(jù)信息包括治療前后患者惡化及死亡的人數(shù)、NIHSS評分、ADL評分、CSS評分的結果（均數(shù)、標準差等）；患者的臨床資料（例數(shù)、年齡、性別、病程等）；尤瑞克林的治療方法（用量、給藥方式、療程等）。文獻篩選和數(shù)據(jù)的收集由2名研究者獨立完成，若有分歧，再通過討論或由另一位研究者協(xié)助解決。

1.5 統(tǒng)計學處理方法 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.0.25軟件進行數(shù)據(jù)處理。①Meta分析方法：對計量資料應用連續(xù)變量（均數(shù)）分析方法進行分析；對計數(shù)資料應用Mantel-Haenszel法計算其相對危險度（relative risk，RR）進行分析。②異質性檢驗（Q）：應用x2檢驗分析各研究間異質性。若P＞0.05，表明各研究間同質，使用固定效應模型分析；若P≤0.05，則說明各研究間異質，分析其異質性來源并去除異質性。如異質性仍存在，使用隨機效應模型分析。③效應大小：對固定效應模型計算合并效應，對隨機效應模型計算加權平均效應，用d值表示。對于測量單位相同的連續(xù)性變量使用加權均數(shù)差（weighted mean difference，WMD），當各研究結局指標單位不一致，或均數(shù)差異較大，則使用標準化均數(shù)差（standardized meandifference，SMD）。④計算效應：計算95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）并做統(tǒng)計推斷，只有當95%CI不包含零時，效應大小才具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索及質量評價 共檢索到中文文獻26篇，英文文獻0篇，經(jīng)過初篩和再次篩選共有11篇文獻符合標準入選，其中有文獻[6]、[11]由于納入的患者為同一醫(yī)療單位存在部分重復，相關結局指標只納入其中一篇的文獻結果。共納入11個研究中有10個研究明確指出為隨機對照試驗，其中有2個研究指出隨機產生方法為隨機數(shù)字表法，其余研究隨機方法不明確。所有研究均未明確指出是否采用分配隱藏。見表1。

2.2 Meta分析 對文獻[6]、[9]、[14-15]中共175例尤瑞克林組及172例對照組的NIHSS評分進行Meta分析，結果顯示其同質性檢驗x2=1.82，P>0.05，具有同質性，故使用固定效應模型分析；其綜合效應量d=-1.88，95%CI（-2.56，-1.19），z=5.37，P<0.05，尤瑞克林組與對照組之間NIHSS評分的差異具有統(tǒng)計學意義。見圖1。

表1 入選文獻的特征

圖1 尤瑞克林組和對照組NIHSS評分的Meta分析

對文獻[5]、[7]、[10]、[12-13]中共150例尤瑞克林及153例對照組的CSS評分進行Meta分析，結果顯示其同質性檢驗x2=11.67，P<0.05，具有異質性，故使用隨機效應模型分析；由于各組均數(shù)差異較大，故使用SMD計算其綜合效應量d=-1.18，95%CI（-1.61，-0.75），z=5.35，P<0.05，尤瑞克林組與對照組之間CSS評分的差異具有統(tǒng)計學意義。見圖2。

圖2 尤瑞克林組和對照組CSS評分的Meta分析

對文獻[7-8]、[11]、[13]中共229例尤瑞克林及208例對照組的ADL評分進行Meta分析，結果顯示其同質性檢驗x2=8.70，P<0.05，具有異質性，故使用隨機效應模型分析；其綜合效應量d=14.79，95%CI（7.54，22.05），z=3.99，P<0.05，尤瑞克林組與對照組之間ADL評分的差異具有統(tǒng)計學意義。見圖3。

圖3 尤瑞克林組和對照組ADL評分的Meta分析

對文獻[5]、[7]、[10-11]、[13-15]中281例尤瑞克林組及279例對照組的惡化率（惡化+死亡的人數(shù)/總人數(shù)）進行Meta分析，結果顯示其同質性檢驗x2=1.56，P>0.05，具有同質性，故使用固定效應模型分析；其綜合效應量d=0.32，95%CI（0.15，0.70），z=2.87，P<0.05，尤瑞克林組與對照組之間惡化率的差異具有統(tǒng)計學意義。見圖4。

圖4 尤瑞克林組和對照組惡化率的Meta分析

3 討論

進展性腦梗死的發(fā)病機制目前尚不清楚，多數(shù)學者認為其是多種危險因素及病理機制共同作用的結果，主要與不穩(wěn)定血栓的形成、再灌注損傷、腦血管狹窄、高血壓、糖尿病、高血脂及藥物使用不當?shù)纫蛩赜嘘P。

動物實驗已證實，腦缺血后激肽系統(tǒng)被激活，導致內源性激肽釋放增加，一方面可致一些炎癥細胞因子和氧化自由基在局部腦組織內的產生和釋放增加，擴張腦血管、損害內皮細胞、增加毛細血管通透性，從而破壞血腦屏障[16]；另一方面又可通過抑制局部神經(jīng)細胞凋亡、抑制炎癥反應及促進血管和神經(jīng)再生等機制發(fā)揮神經(jīng)保護效應[17]。尤瑞克林是自人尿液中提取得到的蛋白水解酶，能將激肽原轉化為激肽和血管舒張素。激肽系統(tǒng)是通過B1及B2二類受體發(fā)揮其活性，尤瑞克林作用于激肽原后形成胰激肽，后者及其進一步降解產物能與B1受體結合發(fā)揮其擴張微動脈的活性；而B1受體僅在組織經(jīng)受缺血等損傷后，由損傷的組織血管內皮細胞誘導而生成；因此，它只選擇性地擴張缺血區(qū)的腦血管，從而提高缺血部位腦血流量及改善腦組織對葡萄糖及氧的攝取[18-19]。尤瑞克林對腦梗死的療效確切且具有較好的安全性，這已被許多臨床試驗所證實[20]。

Meta分析是指對某一個特定的研究問題的多項研究結果進行綜合分析的一系列過程，目的在于增加樣本含量，減少隨機誤差所造成的假陰性、假陽性的可能性，增大檢驗效能，進而提供較為可靠的結論[21]。本Meta分析旨在探討尤瑞克林對進展性腦梗死患者的功能缺損的改善是否有效，共納入11個研究，分別對其中的NIHSS評分、CSS評分及惡化率進行Meta分析，結果顯示尤瑞克林治療組相較對照組，NIHSS評分、CSS評分、惡化率降低，差異均具有統(tǒng)計學意義。其作用機制可能是由于尤瑞克林選擇性地擴張缺血腦組織的微動脈，改善腦局部血供，加快缺血半暗帶的恢復和縮小腦梗死范圍[22]，從而改善腦組織對葡萄糖和氧的攝取；通過抑制炎癥反應及神經(jīng)細胞和神經(jīng)膠質細胞的凋亡[23]，一定程度上減輕腦再灌注損傷；同時它還能抑制血小板的聚集，減輕血液黏稠，增強紅細胞的變形能力和氧解離能力。另外，還對納入的4篇文獻中共229例尤瑞克林及208例對照組的ADL評分進行Meta分析，結果顯示尤瑞克林組較對照組ADL評分升高，差異具有統(tǒng)計學意義；因此，尤瑞克林對改善患者的日常生活能力也具有一定療效。

但是，Meta分析屬于觀察性研究，因而其結果可能會受到偏移、混雜等因素的影響。本Meta分析所納入的11個研究中有10個研究為隨機對照試驗，其中只有有2個研究明確指出隨機產生方法為隨機數(shù)字表法，所有研究均未明確指出是否采用分配隱藏，其研究設計及質量可能存在部分不足；另外，本Meta分析中尤瑞克林組與對照組的CSS評分及ADL評分的同質性檢驗顯示各研究之間存在異質性，可能是由于各研究之間未對進展性腦梗死進行明確分型，如梗死部位、梗死程度等不一樣所致；采用倒漏斗圖評價發(fā)表偏移，顯示部分倒漏斗圖不對稱，可能存在發(fā)表偏倚，研究樣本量少及陰性結果發(fā)表較少可能是其原因之一；由于英文文獻檢索到0篇，其他語種未檢索，也可能存在語種偏倚。

總之，本Meta分析結果顯示尤瑞克林對改善進展性腦梗死患者的功能缺損有效，為進展性腦梗死的治療提供了一種新的可能的選擇。同時，尤瑞克林對進展性腦梗死患者的日常生活能力也有一定的改善作用，早期使用可以提高患者的生存質量，使患者能夠更好地回歸社會。但是，鑒于目前對尤瑞克林治療進展性腦梗死的臨床研究均存在不同程度的設計及質量上的問題，故尚需開展更多的大樣本、多中心隨機對照臨床試驗以獲得進一步的證據(jù)，并對其安全性作進一步的評估。

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