系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃治療肺癌療效的Meta分析

張建華，王志強(qiáng)，李 斌，茍?jiān)凭茫?成，宋鐵牛

據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，肺癌已經(jīng)成為全球男性和女性的第一癌癥殺手。每年全球肺癌新發(fā)病例超過120萬，每年因此而喪命的人數(shù)高達(dá)約110萬。非小細(xì)胞肺癌的發(fā)病率約占所有肺癌的80%，是肺癌中最常見的類型。外科手術(shù)是惟一有可能治愈肺癌的有效治療手段［1－2］，但仍有超過半數(shù)的病例死于肺癌的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，主要是局部或區(qū)域性的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響預(yù)后的重要因素之一，但肺癌的淋巴結(jié)清掃方式卻一直存在爭議。近年來，系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃 (LND)和采樣及系統(tǒng)性采樣淋巴結(jié)清掃 (LNS)備受胸外科醫(yī)生的歡迎，然而對這兩種術(shù)式的效果和安全性尚未達(dá)成一致。LND能系統(tǒng)性清除解剖標(biāo)志內(nèi)包含淋巴結(jié)在內(nèi)的所有縱隔組織，要求最少切除3站縱隔淋巴結(jié)，并且其中必須包括隆突下淋巴結(jié)，除縱隔淋巴結(jié)以外，肺門和肺內(nèi)淋巴結(jié)必須一并切除。肺癌術(shù)中行LND能夠提高患者的生存率，而且還可以提供更精確的N分期，從而為術(shù)后的治療提供可靠的依據(jù)［3－4］。但也有觀點(diǎn)認(rèn)為LND創(chuàng)傷較大，可能會明顯提升術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率，并增加術(shù)中出血量和術(shù)后胸腔引流量，因此部分外科醫(yī)生更青睞LNS［5］。采樣是指基于術(shù)前影像學(xué)或術(shù)中發(fā)現(xiàn)，切取幾個(gè)有代表性的淋巴結(jié);系統(tǒng)性采樣是指根據(jù)原發(fā)腫瘤特點(diǎn)切除預(yù)先選定的幾站區(qū)域淋巴結(jié)。

雖然目前有部分關(guān)于LND與LNS治療肺癌的隨機(jī)對照試驗(yàn) (RCT)，但是結(jié)果卻各不相同，迄今還無有關(guān)LND與LNS治療肺癌效果的Meta分析報(bào)道。在臨床上對于這兩種術(shù)式的選擇也相當(dāng)困難，鑒于此，有必要利用循證醫(yī)學(xué)的理論與方法對LND與LNS治療肺癌的術(shù)后復(fù)發(fā)率、術(shù)后不良反應(yīng)、5年生存率等進(jìn)行Meta分析，以期對不同術(shù)式治療肺癌的確切效果做一客觀的評價(jià)。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) (1)研究類型:RCT、半RCT及非RCT;(2)研究對象:①病理/細(xì)胞學(xué)檢查證實(shí)的肺癌患者;②治療前:4周內(nèi)未接受過其他抗腫瘤治療;③排除:伴有嚴(yán)重內(nèi)科疾患及感染者，同時(shí)患第2個(gè)惡性腫瘤者，肺癌為其他腫瘤轉(zhuǎn)移病灶者。(3)干預(yù)措施和對照組:LND與LNS;(4)結(jié)局指標(biāo):主要測量指標(biāo)包括5年生存率、局部復(fù)發(fā)率、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率;次要測量指標(biāo)為并發(fā)癥發(fā)生率。

1.2 檢索策略 以“非小細(xì)胞肺癌、系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃、采樣及系統(tǒng)性采樣淋巴結(jié)清掃”等為主題詞和自由詞全面檢索Cochrane圖書館 (2011年第2期)、PubMed及EMBase，同時(shí)檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫 (CBM)、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫 (VIP)和萬方數(shù)據(jù)庫。檢索時(shí)間截止于2011年7月。并用Google等搜索引擎在互聯(lián)網(wǎng)上查找相關(guān)文獻(xiàn)，追查已納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選 兩位研究者獨(dú)立閱讀所獲文獻(xiàn)題目和摘要，在排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)后，對可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)閱讀全文，以確定是否真正符合納入標(biāo)準(zhǔn)。兩位研究者交叉核對納入試驗(yàn)的結(jié)果，對有分歧而難以確定是否納入的試驗(yàn)通過討論由第3位研究者決定其是否納入［6］。缺乏資料通過電話或信件與作者聯(lián)系予以補(bǔ)充。

1.4 方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)和資料提取 所納入的文獻(xiàn)均采用Cochrane Handbook 5.0.1評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)［7］，對其隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法、治療意向性分析及隨訪、選擇性報(bào)道研究結(jié)果、其他偏倚來源6方面進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.0進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料采用相對危險(xiǎn)度 (risk ratio，RR)為療效分析統(tǒng)計(jì)量，計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)差 (weighted mean difference，WMD)或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差 (standard mean difference，SMD)。各效應(yīng)量均以95%可信區(qū)間 (confidence interval，CI)表示。各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用Chi檢驗(yàn)。當(dāng)各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)同質(zhì)性 (P＞0.1，I2＜50%)，采用固定效應(yīng)模型;反之，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的一般特征和質(zhì)量評價(jià)

2.1.1 一般特征 初檢文獻(xiàn)89篇，通過閱讀標(biāo)題、摘要排除82 篇文獻(xiàn)，最終有 7 篇文獻(xiàn)符合納入標(biāo)準(zhǔn)［4－5，8－12］。其中 2 篇文獻(xiàn)是關(guān)于同一個(gè)試驗(yàn)不同階段結(jié)果的報(bào)道［8，10］，共納入4個(gè)關(guān)于LND與LNS對比治療肺癌的RCT和2個(gè)非RCT，包括1 983例患者。檢索流程見圖1，納入研究的一般特征見表1。

2.1.2 質(zhì)量評價(jià) 僅1個(gè)研究報(bào)道了具體的隨機(jī)方法［5］，即采用隨機(jī)數(shù)字表進(jìn)行隨機(jī)分組，其余研究未報(bào)道具體的隨機(jī)方法。所有研究未提及分配隱藏和盲法 (見表2)。

表1 納入研究的一般特征Table 1 The character of the trials included

表2 方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)結(jié)果Table 2 The quality of the trials included

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 5年生存率 1個(gè)非RCT［11］報(bào)道LND術(shù)后的5年生存率更高;3 個(gè) RCT［4－5，9］報(bào)道了肺癌術(shù)后的 5 年生存率，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P=0.59，I2=0，故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=0.66，95%CI(0.49，0.89)，見圖2〕。各研究間異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P=0.52，I2=0，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=0.63，95%CI(0.47，0.83)，見圖2〕。

圖1 檢索流程圖Figure 1 Flow diagram of trial selection

圖2 術(shù)后5年生存率Figure 2 5－year survival rate after surgery

2.2.2 肺癌術(shù)后原位復(fù)發(fā)率 1個(gè)非RCT［12］報(bào)道LND術(shù)后的原位復(fù)發(fā)率更低;4 個(gè) RCT［4－5，9－10］報(bào)道了術(shù)后肺癌的原位復(fù)發(fā)率，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P=0.59，I2=0，故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=1.10，95%CI(0.77，1.58)，見圖3〕。

2.2.3 肺癌術(shù)后遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 4 個(gè) RCT［4－5，9－10］報(bào)道了術(shù)后肺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生率，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P=0.51，I2=0，故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=1.19，95%CI(0.95，1.49)，見圖4〕。

圖3 肺癌術(shù)后原位復(fù)發(fā)率Figure 3 Recurrence rate after surgery

圖4 肺癌術(shù)后遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移Figure 4 The incidence of distant metastasis

2.2.4 術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率 3個(gè)研究［5，8，11］報(bào)道了房性心律失常的發(fā)生率，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P=0.79，I2=0，故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=0.95，95%CI(0.68，1.34)，見圖5〕。

4個(gè)研究［5，8，11－12］報(bào)道了術(shù)后漏氣的發(fā)生率，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P=0.73，I2=0，故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=0.99，95%CI(0.65，1.50)，見圖5〕。

3個(gè)研究［5，8，11］報(bào)道了術(shù)后肺炎的發(fā)生率，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P=0.73，I2=0，故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=1.19，95%CI(0.59，2.37)，見圖5〕。

3個(gè)研究［5，8，11］報(bào)道了術(shù)后乳糜胸的發(fā)生率，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P=0.40，I2=0，故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=0.60，95%CI(0.22，1.62)，見圖5〕。

2個(gè)研究［5，8］報(bào)道了術(shù)后神經(jīng)損傷的發(fā)生率，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P=0.35，I2=0，故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=0.25，95%CI(0.06，0.98)，見圖5〕。

圖5 肺癌術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率Figure 5 The incidence of postoperative complications

3 討論

本研究通過對4個(gè)RCT和2個(gè)非RCT的1 983例患者進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示:相對于LND而言，LNS將會降低患者的5年生存率，此結(jié)果也說明LND最大限度地徹底切除癌灶及其轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)對患者有益，同時(shí)LND更可以了解癌灶范圍 (T)以及清除轉(zhuǎn)移病灶的情況 (N)，有利于相應(yīng)綜合治療方案的制定。而在肺癌的局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移方面，雖然有1篇非RCT報(bào)道LND的效果更優(yōu)于LNS，降低術(shù)后的復(fù)發(fā)率，但是對RCT的分析均顯示兩者之間無顯著差異，并未達(dá)到預(yù)期的效果，這可能與LND術(shù)前患者已經(jīng)有微轉(zhuǎn)移的肺癌細(xì)胞有關(guān)。而在房性心律失常、漏氣、肺炎、乳糜胸等并發(fā)癥發(fā)生率方面，兩者亦無顯著差異，但是LND卻會增加術(shù)中神經(jīng)損傷的發(fā)生率，這與LND清掃范圍廣、創(chuàng)傷大有很大的關(guān)系，同時(shí)也提示胸外醫(yī)生在做淋巴結(jié)清掃時(shí)，要注意避免損傷神經(jīng)。此外，也有研究顯示對于腫瘤直徑＜2 cm的周圍型肺癌與LND相關(guān)的并發(fā)癥發(fā)生率明顯高于LNS(23.8%與3.4%)［5］，可以不需要行徹底的系統(tǒng)性清掃。

本研究納入了4個(gè)RCT和2個(gè)非RCT，雖然病例數(shù)較多，但文獻(xiàn)質(zhì)量差異較大，存在一定的方法學(xué)質(zhì)量和報(bào)道結(jié)果不足的問題。(1)由于現(xiàn)有關(guān)于LND對比LNS治療肺癌的臨床試驗(yàn)數(shù)量較少，高質(zhì)量的RCT更少，本研究僅納入了4個(gè)RCT，可能會限制本Meta分析的結(jié)果。(2)納入的4個(gè)RCT方法學(xué)質(zhì)量偏低，僅1個(gè)研究隨機(jī)較充分，采用隨機(jī)數(shù)字表進(jìn)行隨機(jī)分組，而其余的研究均未描述具體的隨機(jī)方法。另外，所有研究未對分配隱藏進(jìn)行明確描述，不排除其存在選擇性偏倚的可能性。所有研究未使用盲法，但鑒于試驗(yàn)研究的特殊性，無法對醫(yī)生和患者采取盲法，以避免實(shí)施偏倚對研究結(jié)果的影響，而且多數(shù)測量指標(biāo)都是客觀的，盲法對本研究的影響較小。(3)納入研究中患者的年齡、性別比例差異，也將造成各研究間存在一定的異質(zhì)性，均會對研究結(jié)果產(chǎn)生一定的影響。此外，各研究間亞組分組方法不統(tǒng)一，也使得本Meta分析無法探討兩種淋巴結(jié)清掃術(shù)對于不同肺癌患者的清掃效果。 (4)由于本研究納入的文獻(xiàn)只包括中文和英文，也可能存在語種偏移。鑒于以上原因，對于不同肺癌分期的患者療效，仍然需要多中心大樣本的RCT進(jìn)一步驗(yàn)證。(5)由于本研究納入的文獻(xiàn)較少，未做漏斗圖分析，陽性研究結(jié)果可能會得到優(yōu)先發(fā)表，所以不排除存在發(fā)表偏倚的可能性。

綜上所述，Meta分析的結(jié)果表明:對于肺癌患者，LND能提高患者的5年生存率，但將會增加神經(jīng)損傷的發(fā)生率。

1 Scott W，Howington J，Movsas B.Treatment of stage Ⅱ non－small cell lung cancer［J］.Chest，2003，123(Suppl 1):188S－201S.

2 Smythe W.Treatment of stageⅠ non－small cell lung carcinoma［J］.Chest，2003，123(Suppl 1):181S －187S.

3 Keller SM，Adak S，Wagner H，et al.Mediastinal lymph node dissection improves survival in patients with stage Ⅱ and Ⅲ a non－small cell lung cancer［J］.Ann Thorac Surg，2000，70(2):358－365.

4 Izbicki JR，Passlick B，Pantel K，et al.Effectiveness of radical systematic mediastinal lymphadenectomy in patients with resectable nonsmall lung cancer［J］.Ann Surg，1998，227(1):138－144.

5 Sugi K，Nawata K，F(xiàn)ujita N，et al.Systematic lymph node dissection for clinically diagnosed peripheral non－small－cell lung cancer less than 2 cm in diameter［J］.World J Surg，1998，22(3):290 －295.

6 Cohen J.A coefficient of agreement for noeminal scales［J］.Educational and Psychological Measurement，1960，20:37 －46.

7 Higgins JPT，Green S.Cochrane handbook for systematic reviews of interventions version 5.0.1 ［updated September 2008］ ［EB/OL］ .The Cochrane Collaboration，2008.http://www.cochrane－h(huán)andbook.org.

8 Allen MS，Darling GE，Pechet TT，et al.Morbidity and mortality of major pulmonary resections in patients with early－stage lung cancer:initial results of the randomized，prospective ACOSOG Z0030 trial［J］.Ann Thorac Surg，2006，81(3):1013－1019.

9 Wu Y，Huang ZF，Wang SY，et al.A randomized trial of systematic nodal dissection in resectable non－small cell lung cancer［J］.Lung Cancer，2002，36(1):1 －6.

10 Darling GE，Allen MS，Decker PA，et al.Randomized trial of mediastinal lymph node sampling versus complete lymphadenectomy during pulmonary resection in the patient with N0 or N1(less than hilar)non－small cell carcinoma:results of the American College of Surgery Oncology Group Z0030 Trial［J］.J Thorac Cardiovasc Surg，2011，141(3):662－670.

11 Ma K，Chang D，He B，et al.Radical systematic mediastinal lymphadenectomy versus mediastinal lymph node sampling in patients with clinical stage IA and pathological stage T1 non－small cell lung cancer［J］.J Cancer Res Clin Oncol，2008，134(12):1289 －1295.

12 Lardinois D，Suter H，Hakki H，et al.Morbidity，survival，and site of recurrence after mediastinal lymph－node dissection versus systematic sampling after complete resection for non－small cell lung cancer［J］.Ann Thorac Surg，2005，80(1):268－274.