銅綠假單胞菌感染的抗菌藥物治療

佟若菲 ，陳朝暉

(天津市兒童醫院，天津 300074)

銅綠假單胞菌(pseudomonas aeruginosa,PA)屬革蘭陰性桿菌，常引起菌血癥、肺炎、泌尿系感染、燒傷感染和囊性纖維化繼發感染等疾病，由于其耐藥株不斷產生，耐藥性不斷變化，已成為醫院內獲得性感染最嚴重的條件致病菌之一。因此，及時了解國內外PA耐藥機制的研究進展，對監控院內感染菌群、監測其耐藥性及指導抗生素的合理使用尤為重要[1]。

1 銅綠假單胞菌及其流行病學

銅綠假單胞菌，屬假單胞菌科RNA I群熒光亞群中的綠膿假單胞菌屬，其感染的發生多起因于激素、免疫抑制劑、腫瘤化療以及放射治療等的應用。燒傷、早產兒及先天畸型兒、老年人，以及其他免疫功能受損者，也易發生銅綠假單胞菌感染。銅綠假單胞菌引起的最常見感染是醫院獲得性菌血癥、肺炎、泌尿道感染、手術切口感染、氣管插管后的繼發感染等。目前銅綠假單胞菌感染在原發性醫院革蘭陰性菌菌血癥的病因中已占第四位，在所有醫院獲得性感染中占10%，占所有醫院獲得性肺炎中的13%，占泌尿道感染的12%，占手術傷口感染的7%[2]。

2 抗銅綠假單胞菌的藥物及其敏感性

可用于治療銅綠假單胞菌感染的藥物基本有六類：青霉素類、頭孢菌素類、碳青霉烯類、單環β-內酰胺類，氨基糖苷類和喹諾酮類，另外多黏菌素類(如黏菌素，多黏菌素B)以及磺胺類(甲磺滅膿、磺胺嘧啶銀)主要用于銅綠假單胞菌的局部感染的治療。多黏菌素B也用于難治性的銅綠假單胞菌感染的全身治療[3]。

2.1青霉素類藥物 包括哌拉西林、哌拉西林/他唑巴坦、美洛西林、替卡西林、替卡西林/克拉維酸，其中以哌拉西林最常用于銅綠假單胞菌導致的肺部感染[4]。

2.2頭孢菌素類藥物 包括頭孢他啶、頭孢吡肟、頭孢哌酮、頭孢匹胺是銅綠假單胞菌的敏感藥物。頭孢他啶是目前針對銅綠假單胞菌作用最強的藥物，頭孢吡肟對銅綠假單胞菌的作用與頭孢他啶相似，頭孢哌酮對銅綠假單胞菌有良好的抗菌作用，可用于銅綠假單胞菌感染的聯合治療用藥，頭孢匹胺對銅綠假單胞菌的作用與頭孢哌酮和哌拉西林相似或略優。

2.3碳毒霉烯類藥物 該類藥物抗菌譜特別廣，抗菌活性強。治療PA感染應首選敏感藥物碳青霉烯類，并且初始劑量宜大，以增強其迅速的殺菌能力和延長藥物濃度依賴性的藥物后效應[5]。

2.4單環β-內酰胺類藥物 該類藥物包括氨曲南，對銅綠假單胞菌的作用低于頭孢他啶，與慶大霉素相近，可對抗金屬酶。

2.5氨基糖苷類藥物 該類藥物包括妥布霉素、慶大霉素、阿米卡星，銅綠假單胞菌對氨基糖苷類藥物的敏感性依次為阿米卡星>妥布霉素>慶大霉素，因此，對慶大霉素、妥布霉素耐藥的菌株對阿米卡星可能敏感，氨基糖苷類藥物常用于銅綠假單胞菌感染的聯合治療用藥。協同效果最好的是阿米卡星與頭孢他啶組合[6]。

2.6喹諾酮類藥物 該類藥物包括環丙沙星、左氧氟沙星、諾氟沙星，對銅綠假單胞菌都有較好的抗菌活性，其中環丙沙星優于同類其他藥品。

2.7其他類藥物 磷霉素結構獨特、耐酶、抗菌機制特異，有抗銅綠假單胞菌的作用，但抗菌活性不強。

3 銅綠假單胞菌感染的抗菌藥物經驗性治療方案

銅綠假單胞菌耐藥性高，對許多抗菌藥物天然耐藥，對原有效藥物的耐藥性上升，迅速出現泛耐藥菌株，臨床治療困難，病死率高，多種耐藥機制共同參與。首先積極取樣本做病原學檢查，同時結合臨床盡早開展經驗治療，再根據治療結果、細菌培養和藥敏試驗結果及時調整用藥。其次選用抗菌藥物需要劑量足、療程足，且需聯合用藥[7，8]。

3.1呼吸道感染 銅綠假單胞菌引起的肺部感染主要有以下4種原因：①基礎疾病：包括慢性阻塞性肺疾病、支氣管擴張和肺癌、肝癌、胃癌等晚期腫瘤病人。此外，還有少數患者并發2種或2種以上基礎疾病。②侵襲性操作：氣管切開、呼吸機輔助通氣治療常常發現伴有銅綠假單胞菌肺部感染。 ③廣譜抗生素的使用：多數患者針對銅綠假單胞菌肺部感染治療前，已用 1～4種廣譜抗生素。④糖皮質激素的使用：患者服用糖皮質激素后7～10 d后即可發生銅綠假單胞菌感染，患者使用激素 >10 d易發生銅綠假單胞菌感染[9，10]。

以氨曲南治療銅綠假單胞菌肺炎為例。據張彥國[11]報道，72例確診為銅綠假單胞菌肺炎(PAP)的患者，分為兩組，試驗組(氨曲南組)42例，對照組 (頭孢他啶組)30例。試驗組采用注射用氨曲南治療；對照組采用注射用頭孢他啶治療，療程 14～21 d。結果兩組總有效率分別為90．5%(38/42)和83．4%(25/30)；總痊愈率分別為 76．2% (32/42)和 56．7%(17/30)。經統計學處理兩組有效率差異無顯著性(P>0．05)，痊愈率差異有顯著性(P<0．05)。試驗組細菌清除率 88．1%，而不良反應發生率僅占9．1%，患者耐受性和依從性很好，說明該藥為治療PAP的最有效和最安全的藥物。

據張鴻文報道[12]，150例銅綠假單胞菌肺部感染患者，屬于醫院獲得性感染114例，占76%，社區獲得性感染36例，占24%。經過病原學檢查后進行藥敏試驗得到結果：18種抗生素中，耐藥率較高的10種抗生素依次為：阿莫西林(99.3%)、阿莫西林+棒酸(98.7%)、頭孢噻吩(97．3%)、復方新諾明(97．3%)、培氟沙星(80．7%)、慶大霉素(78．7%)、奈替米星(76．0%)、頭孢噻肟(70．0%)、替卡西林(64．0%)、頭孢曲松(63．3%)。耐藥率較低的8種抗生素依次為：阿胺培南(泰能)(13．3%)、頭孢他啶(14.7%)、哌拉西林+他唑巴坦(17.3%)、氨曲南(18%)、妥布霉素(22.0%)、哌拉西林(28.0%)、阿米卡星(32.0%)、環丙沙星(36.0%)。β-內酰胺類和氨基糖苷類兩類藥交叉耐藥的菌株3例,占2．0%。

臨床治療主要選用聯合方案，根據藥敏試驗結果及時調整，常用氨基糖苷類與β-內酰胺類的哌拉西林、哌拉西林+他唑巴坦、頭孢他啶、氨曲南、阿胺培南(泰能)；氨基糖苷類的妥布霉素、阿米卡星；氟喹諾酮類的環丙沙星、左氧氟沙星。本組治療有效131例，有效率87．3%。死亡10例，病死率6．7%。患者的平均療程25 d。

3.2敗血癥 銅綠假單胞菌引起的感染常可導致血行播散，發生菌血癥和敗血癥。 熊維寧等[13]報道，患者男，23歲，因“咳嗽、咯膿痰，發熱1月余”入院。黃色痰，伴發熱，體溫高達39℃，發作無規律性，無畏寒。偶感雙下胸部疼痛或胸悶。入院后，血培養為銅綠假單胞菌感染，藥敏結果為對常用抗生素均敏感，僅對環丙沙星和左氧氟沙星為中介，對復方磺胺甲唑耐藥。痰培養結果與血培養一致。診斷：肺膿腫，銅綠假單胞菌敗血癥。入院后給予頭孢哌酮/舒巴坦 3.0 g，靜脈滴注，q 12 h，連續 24 d，阿米卡星 0.4 g ，靜脈滴注，qd，連續14 d等經驗性抗菌治療，患者體溫逐漸降至正常。藥敏結果出來后根據結果加用或換用哌拉西林/他唑巴坦 5.0 g，靜脈滴注，q 12 h，連續14 d，左氧氟沙星0.5 g，靜脈滴注，q d連續7 d治療，患者咳嗽、咯痰等癥狀基本消失，26 d后出院。

銅綠假單胞菌引起敗血癥屬于重癥感染，應避免抗生素的單一使用，最好采用大劑量聯合用藥方案：如以β-內酰胺類與氨基糖苷類或喹諾酮類聯合應用，療程至少2周。

3.3頑固性腦膜炎 孫勇[14]報道，患者男性，14歲。該患者腰麻下行闌尾炎術后2 周, 出現頭暈、頭痛、發熱, 體溫38.5～40℃, 持續不緩解。腦脊液細菌培養為銅綠假單胞菌感染。最初先后應用頭孢曲松鈉、馬斯平、君刻單、丁胺卡那霉素、氧哌嗪青霉素等藥物, 治療1. 5個月后病人仍每日間斷發熱, 發熱時頭痛, 頸強“±”, 科、布氏征“±”。之后又用鈴蘭欣、丁胺卡那霉素、特美汀(替卡西林鈉/克拉維酸鉀)、妥布霉素、鹽酸洛美沙星等藥物治療1個月, 腦脊液細胞數及糖仍未恢復正常, 病人仍每日間斷發熱, 最后改用諾美(美洛西林鈉) , 聯合應用丁胺卡那霉素, 同時鞘內注射慶大霉素及多黏菌素E 1周。3 d后熱退, 維持治療1個月, 病人未發熱, 復查腦脊液, 細胞數及糖恢復正常。停藥半個月未復發, 病人痊愈出院。

銅綠假單胞菌腦膜炎為罕見的中樞神經系統感染, 多由脊椎麻醉時帶入銅綠假單胞菌所致。由于血腦屏障的存在及易形成耐藥株, 治療極為困難。①選用敏感抗生素。青霉素類中的諾美小劑量可抑制、大劑量可殺滅銅綠假單胞菌, 血腦屏障透過率高, 可達到25%, 為治療銅綠假單胞菌腦膜炎的有效藥物。多黏菌素B(或多黏菌素E)為特效藥, 對耐藥菌株亦有殺滅作用, 但不易透過血腦屏障, 需鞘內注射。②聯合用藥，要2 種或2 種以上抗生素聯合應用, 并加用慶大霉素或多黏菌素B(或多黏菌素E) 鞘內注射。抗生素療程至少需要3～4 周, 要待腦脊液培養陰性2～3 周后才能停藥。③劑量宜大。由于中樞神經系統中缺少功能性調理素和補體, 吞噬細胞不易透入, 進入者其吞噬功能也減退。另外, 中樞神經系統中乳酸堆積使其pH 值下降, 抑制了氨基糖苷類藥物對G- 桿菌的殺菌活力, 中樞神經系統中高濃度的蛋白質與抗生素結合可抑制后者的作用, 所以抗生素劑量一定要充足才能收效。

3.4慢性中耳炎 竇艷玲[15]報道，患者男性，19歲，因右耳反復流膿10余年，診斷為右耳膽脂瘤中耳炎并發面癱，取分泌物細菌培養顯示銅綠假單胞菌感染，按藥敏結果給予頭孢他定、左氧氟沙星靜脈輸液2周，右耳分泌物減少，再次行右耳乳突改良根治、面神經減壓、外耳道口擴大術，術前0.5 h予頭孢唑啉靜脈滴注，術后予左氧氟沙星及頭孢唑啉抗感染治療1周。第二次術后1月右耳仍有大量膿液，第二次取右耳分泌物行細菌培養及藥敏試驗，依據藥敏試驗結果予頭孢他啶抗感染治療2周，并定期門診換藥。第二次術后2月檢查：右耳有大量膿性分泌物及肉芽，筋膜瓣腫脹，面癱Ⅲ級，第三次取右耳術腔分泌物細菌培養及藥敏試驗。換用亞胺培南抗感染治療，局部換藥清除肉芽，每日予慶大霉素沖洗術腔，治療8 d后，術腔基本干耳，筋膜無水腫，患者出院。

本病例根據第三次細菌培養及藥敏試驗結果，全身給予亞胺培南抗感染，術腔內給予慶大霉素局部沖洗，有效控制感染。縮短全身用藥的時間，減少耐藥的機會，促進術腔上皮化。因此。對于反復感染的中耳炎應考慮抗生素的耐藥及細菌生物膜的問題，及時行細菌培養+藥敏試驗，依據細菌培養及藥敏合理用藥。

3.5骨傷科感染 劉尚才[16]報道，在收檢細菌標本3 456份中有氧條件下分離銅綠假單胞菌498株，分別來源于開放性損傷179株，骨髓炎125株，外傷感染108株，術后感染51株，其他感染35株。銅綠假單胞菌骨傷科較高的感染率與該菌的生物學特性和骨傷科臨床特點有關，因為該菌在自然界中分布廣泛，水、空氣、正常人的皮膚和呼吸道等處均可存在，特別在潮濕的環境中生存力較強。由于開放性骨折、外傷及手術患者的創傷嚴重，臥床時間長，抵抗力低下，特別是開放性創傷，傷口污染嚴重，并常有傷口暴露現象，是條件致病菌感染的有利因素。

在治療過程中,應盡早發現創口感染,通過快速藥敏試驗,及時調整抗生素的應用,再結合局部換藥處理是控制感染的關鍵。在沒有得到藥敏試驗指導的情況下，應根據本院近期細菌耐菌譜的報告，選用耐菌率相對較低的抗生素。丁胺卡那、諾氟沙星、環丙沙星、第3代頭孢菌素頭孢噻肟可以作為有效率較高的抗銅綠假單胞菌候選藥物。氨基糖苷類與耐酶的β-內酰胺類抗生素聯合應用，可有效地控制銅綠假單胞菌的感染。

3.6泌尿系統感染 孫寬周[17]報道，對尿液標本中分離的389株病原菌進行細菌鑒定及耐藥性分析、銅綠假單胞菌14株( 3. 6%) 。銅綠假單胞菌通過產酶、改變藥物靶點、形成膜屏障等不同的耐藥機制,對多種抗菌藥物的耐藥率較高。通過對20種抗菌藥物敏感率的研究發現，耐藥性最低的藥物為亞胺培南(14.3% ) ,其次為頭孢他啶和頭孢哌酮/舒巴坦( 均為21.4% ) , 對頭孢曲松和復方新諾明有高度耐藥性,耐藥率分別為 78.6%和 92.9%。結果提示, 治療由銅綠假單胞菌引起的泌尿系感染時應首選亞胺培南,其次是頭孢他啶和頭孢哌酮/舒巴坦。

4 銅綠假單胞菌的耐藥性

4.1耐藥現狀 銅綠假單胞菌的耐藥率自高至低依次為[18]：哌拉西林>亞胺培南>氨曲南>頭孢哌酮>慶大霉素>美羅培南>哌拉西林-他唑巴坦>環丙沙星>頭孢他啶>頭孢吡肟>頭孢哌酮-舒巴坦>阿米卡星。

4.2耐藥機制 銅綠假單胞菌擁有細菌中幾乎最大的基因組，具有強大的適應能力，其耐藥機制幾乎涉及所有的耐藥環節：吸附攜帶陽離子的抗菌藥物，導致藥物抗菌效能降低[19]。

4.2.1膜孔蛋白[20]親水抗菌藥物(如β-內酰胺類)通過細菌外膜的膜孔蛋白通道進入革蘭陰性菌的內部。已經證實膜孔蛋白通道決定了銅綠假單胞菌對不同抗菌藥物的敏感性。大部分革蘭陰性菌的膜孔蛋白數約105，而銅綠假單胞菌僅是前者的四分之一，例如：銅綠假單胞菌比大腸埃希菌對親水抗菌藥物更加耐藥，這是因為前者的膜孔蛋白限制了這類抗菌藥物進入其體內，膜孔蛋白的缺失也可以導致獲得性耐藥。研究表明，無論是體外的還是臨床上分離出的銅綠假單胞菌，外膜膜孔蛋白OprD的缺失或改變都會造成他對碳青酶烯類抗菌藥物的耐藥。

4.2.2外排系統[21]所有活細胞都有外排機制，這些蛋白復合體可以排出進入細菌內的外環境的毒素，外排系統既是先天性的也是獲得性的抗菌藥物耐藥機制。銅綠假單胞菌含有12 種外排系統的基因編碼，是全部基因組的主要組成部分。MexAB-oprM系統是銅綠假單胞菌最普遍的外排系統。它由3種蛋白組成部分：內膜蛋白起到“泵”的作用；膜孔蛋白將胞漿周圍空間中的外排底物排出到細菌體外；另一種蛋白起到將上述兩種蛋白連接起來的作用。外排系統的高度表達，導致細菌不只是對某一種而是對所有外排底物的MIC顯著升高，包括氟喹諾酮類、青霉素類、頭孢菌素類、大環內酯類、磺胺類抗菌藥。這就是銅綠假單胞菌多藥耐藥的形成機制。

總之，醫院應重視合理應用抗菌藥物的管理工作，要求臨床送病原學檢查，特別是進行細菌學培養和藥敏試驗，依據藥敏結果選擇有效的抗菌藥物治療，以延緩細菌耐藥性產生， 控制耐藥菌株的播散和流行[22]。

1 肖若媚. 銅綠假單胞菌耐藥機制研究進展. 中國醫療前沿，2009，13(4)：14

2 章瑞云,錢小毛. 銅綠假單胞菌在重癥監護病房流行及控制措施. 中華醫院感染學雜志，2007，17(3)：271

3 謝景超. 銅綠假單胞菌感染的抗菌藥物選擇. 中南藥學，2005, 3(2)：119

4 劉庭超，李治綱. 銅綠假單胞菌導致肺部感染的分析及抗菌藥合理使用. 新疆醫學，2010，40：173

5 賈杰，蘇林光，何遠學．治療銅綠假單胞茵藥物的敏感度及其后效應比較．中國熱帶醫學，2004，4(3)：317

6 劉麗文，韓克軍，陳正榮. 聯合用藥對多藥耐藥銅綠假單胞菌的體外活性. 中華醫院感染學雜志，2009，19(10)：1263

7 劉剛，蔡紹曦. 銅綠假單胞菌敗血癥預后因素分析. 中華醫院感染學雜志，2010，20(6):870

8 彭鋒. 銅綠假單胞菌的治療探索. 醫學信息，2010，23(5)：1352

9 徐延模，楊薇，趙和平．654例住院患者醫院感染的臨床調查分析. 中華醫院感染學雜志，2002，12(1)：27

10 曹孟淑，徐元宏，胡杰貴．銅綠假單胞菌對β-內酰胺類抗生素耐藥的差異．中華醫院感染學雜志，2002，12：853

11 張彥國，張梅. 氨曲南治療銅綠假單胞菌肺炎42例． 中國實用醫，2010, 5 (5):13

12 張鴻文. 銅綠假單胞菌肺部感染150例臨床分析． 福州總醫院學，2004,11(3):36

13 熊維寧，徐永健，熊盛道，等. 銅綠假單胞菌感染致敗血癥及治療分析. 醫藥導報，2007,26(10)：1165

14 孫勇, 王天群.銅綠假單胞菌致頑固性腦膜炎的治療．哈爾濱醫科大學學報，2001,6：465

15 竇艷玲，鄭虹，劉濤. 耐藥銅綠假單胞菌感染慢性中耳炎1例.聽力學及言語疾病雜志，2011，19(1)：64

16 劉尚才. 銅綠假單胞菌骨傷科感染及耐藥譜的5年變遷. 中醫正骨，2001,13(8)：11

17 孫寬周. 泌尿系感染的病原菌分布及耐藥性分析.中國實驗診斷學2009, 13(4):528

18 張祎博，倪語星，孫景勇，等. 2009年中國CHINET銅綠假單胞菌的耐藥性檢測. 中國感染與化療雜志，2010,10(6)：436

19 廖鈺霖，楊衛萍，張洪波. 銅綠假單胞菌的分布及耐藥分析. 江漢大學學報(自然科學版)，2011,39(2)：76

20 王玉敏. ICU銅綠假單胞菌感染與耐藥性分析. 中國醫學創，2011，23(8)：2286

21 葛學順，楊旭明，蔣福云. ICU銅綠假單胞菌感染與耐藥性分析.中華醫院感染學雜志，2010,20(15):2314

22 李紹紅. 某三級中醫醫院銅綠假單胞菌的耐藥性. 中國感染控制雜志，2011，10(3)：226