納米載藥系統在醫藥領域中的應用進展

周雅軒

(天津市兒童醫院，天津 300074)

1 納米載藥系統的優越性[1-3]

1.1提高藥物的靶向性和緩釋性 載藥納米粒可作為異物而被巨噬細胞吞噬，到達網狀內皮系統分布集中的肝、脾等靶部位和連接有配基、抗體、酶底物所在的靶部位。到達靶部位的載藥納米粒，可由載體材料的種類或配比不同而具有不同的釋藥速率。通過調整載體材料種類或配比，可控制藥物的釋放速率，從而制備出具有靶向性和緩釋特性的載藥納米粒。如腫瘤血管對納米粒有較高的通透性，因此可用納米載體攜帶藥物靶向作用于腫瘤組織。

1.2改變藥物的給藥途徑 納米載藥系統可以改變藥物的給藥途徑，使藥物的給藥途徑和給藥方式多樣化。利用聚合物納米顆粒作為藥物載體包裹藥物，可以保護肽類、蛋白質或反義核酸等藥物不被酶解或水解，使藥物可以口服，并可減少用藥劑量和次數。

1.3增加藥物的吸收，提高藥物的生物利用度，延長藥物作用的時間 納米粒高度分散，表面積巨大，這有利于增加藥物與吸收部位生物膜接觸面積，納米粒的特殊表面性能使其在小腸中的滯留時間大大延長，藥物負載于納米載體上可形成較高的局部濃度，明顯增加和提高藥物的吸收與生物利用度。而對于眼部疾病的治療，一般滴眼劑藥物代謝快、需反復多次給藥，且增加并發癥發生的幾率，而納米載藥系統的長效作用有效地解決這一難題。

1.4增加生物膜的通透性 與一般藥物的跨膜轉運機制不同，納米粒可以通過內吞等機制進入細胞，因此載藥納米粒可以增加藥物對生物膜的透過性，有利于藥物透皮吸收與細胞內藥效發揮，使其通過某些生理屏障(如血腦屏障)，到達重要的靶位點，從而治療某些特殊部位的病變。

1.5提高藥物的穩定性 藥物經過載體的包裹形成了較為封閉的環境,可以增強藥物對外界因素的穩定性。而且納米載藥系統還可以增加藥物的生物穩定性,使藥物在到達作用部位前保持其結構的完整性，從而提高藥物的生物活性。

1.6降低藥物的毒副作用 載藥納米粒的靶向性在增加局部藥物濃度的同時降低了全身其他部位的藥物濃度，其緩釋性還可以減小血藥濃度的波動，其高生物利用度又可以減少給藥劑量，從而大大降低了藥物的全身性毒副作用。

2 納米載藥系統在醫藥領域的應用

2.1用于惡性腫瘤的治療 在惡性腫瘤治療中，載藥系統對提高藥效和降低毒副作用起著重要作用。由于納米粒具有在腫瘤中聚集的傾向，能從腫瘤部位有隙漏的內皮組織血管中溢出而滯留在腫瘤內，也有些納米粒對腫瘤的血管壁有生物黏附性[4]，因此用作抗癌藥物載體是納米粒最有價值的應用之一。研究表明，納米載藥系統在肝癌靶向治療、胃癌治療、口腔癌靶向治療、頭頸部腫瘤的治療、淋巴轉移瘤的治療、腹腔化療等方面能夠發揮重要作用。

在具體藥物方面，5-氟尿嘧啶、紫杉醇、姜黃素等均已通過化學修飾被包裹于不同載體材料中制成納米粒，形成一種新的藥物釋放體系來提高生物利用度、降低其毒副作用、增強其靶向性和控釋性。研究表明[5]，5-氟尿嘧啶納米級載藥系統良好的控釋性和靶向性，可增加藥物與胃腸道液體的有效接觸面積，并已顯現出良好的抗動物肝癌模型效果；另外的一項研究發現[6]，紫杉醇納米級給藥系統具有控釋性和靶向性等優點,并顯現出較好的抗動物癌模型效果；此外，把姜黃素包埋在聚合物中形成可溶解分散的納米姜黃素[7]，在胰腺癌細胞中可完全顯示游離姜黃素的活性，擴大了其臨床應用領域。另有實驗證實[8],抗腫瘤藥物與納米粒結合后可克服腫瘤組織的多藥耐藥性(MDR)問題。這些都必將為癌癥的有效治療帶來新的突破。

2.2用于中樞神經系統疾病的治療[9，10]由于血腦屏障的存在，大多數常規制劑中的藥物難以進入腦部,影響腦部疾病的診療。例如老年癡呆、帕金森綜合征、腦腫瘤和病毒感染等中樞神經系統病灶引起的疾病，利用納米微粒作為載藥系統，將大分子藥物制成納米粒，可以使藥物穿透血腦屏障，增大中樞神經系統中藥物濃度并延長藥效，從而增加了藥物對腦內病灶的靶向性。

2.3用于眼部疾病的治療[11-16]傳統的眼科用藥中，普通的眼藥水只有不足5%的藥物可以有效透過角膜到達眼內組織，因此需要反復多次給藥。而納米載藥系統則可以克服這些問題。研究表明，負載相應藥物的納米粒和納米乳，可廣泛用于治療角膜病、青光眼、白內障和視網膜疾病等眼病，還可以用于該類疾病的基因治療。美國食品藥品監督管理局已批準環孢素A眼用微乳劑上市，用于臨床干燥性角膜炎引起的干眼癥。此外，地塞米松緩釋微粒也已上市，用于白內障摘除人工晶狀體植入術后眼內炎的治療。

2.4用于抗病毒藥物 已有的抗病毒藥物多具有生物利用度低、不良反應較大等缺點，因此，研究者把目光投向了納米載藥系統的研究開發,以期達到提高療效、降低不良反應的目的。將抗病毒藥物負載于不同的納米載藥系統,可明顯提高藥物在靶器官、組織中的分布,提高藥物的抗病毒作用,并有一定的控緩釋作用,顯示出令人鼓舞的發展趨勢[17]。

在體外實驗中，Bender等[18]研究了沙奎那韋聚氰基丙烯酸己酯納米粒的抗病毒(HIV1)活性。實驗結果表明，納米粒沙奎那韋的抗病毒活性增加了10倍,半數有效劑量由4.32 nmol/L(原藥)降為0.39 nmol/L (納米粒)。對慢性感染的巨噬細胞,在100 nmol/L的濃度下,沙奎那韋原藥溶液未顯示抗病毒作用,而沙奎那韋納米粒可以使抗體的產生降低35%。此外，EL-Samaligy等[19]報道了更昔洛韋白蛋白納米粒,認為其是有前途的藥物輸送體系。

2.5用于靜脈注射藥物 靜脈注射是臨床上常用的給藥方法，具有起效迅速、作用可靠、無肝臟首過效應等優點。然而現有的靜脈注射藥物仍面臨著藥物穩定性差、溶解度低、需要頻繁注射且容易引起不良反應等問題。納米載藥系統在靜脈注射藥物的應用中，既解決了水溶性、靶向性、毒副作用等問題，又克服了抗菌藥物耐藥性的問題，給患者帶來了許多福音。例如，兩性霉素B(AmB)是一種多烯類全身抗真菌藥，但靜脈用藥時不良反應較多。因此制備AmB的納米載體有利于藥物的控制釋放并降低毒性[20]。

2.6用于中藥 中藥成分十分復雜，有效成分的分離提純、藥效學、藥理學、毒理學、質量標準等方面的問題是中藥研究和開發的關鍵問題。在中藥研制中引入納米技術，利用納米載藥系統的優勢解決目前中藥常規制劑存在的某些問題，對提高我國中藥產業的國際競爭力具有重要意義。例如，有研究報道[21]，采用沉淀法已成功制備出苦參素納米球，該制劑有望成為一種新的藥物靶向載體系統。另有文獻報道[22]，采用熔融超聲-低溫固化法制備的莪術油納米質脂載體系統提高了載藥量，減少了藥物泄漏，并且降低了制備過程中的溫度,同時其具備緩釋、靶向等特性,使之更適合作為揮發油類抗腫瘤藥物的載體,是一種極具發展前景的新型納米給藥系統。然而，目前關于納米中藥的新特點和新功能尚處于理論階段，要創制出真正意義上的納米中藥尚有許多亟待解決的問題。

3 存在問題與展望

客觀地講，目前納米載藥系統的應用還存在一些重要問題，如可供選擇的藥用載體材料比較有限，制備方法的工業化還有一定困難，納米粒的長期穩定性、有效性和安全性有待考慮，以及包裝和成本問題等。此外，納米技術的發展需要有邊界，納米藥物對自然環境損害的機理是什么，對生態系統的破壞表現怎樣? 這都需要科學家及政策制定者的高度重視。然而這些并不影響其良好的發展勢頭[23]。

總之，在基因工程類藥物迅速發展的今天，隨著納米科技的快速發展，納米載藥系統在醫藥領域的研究已進入一個新的階段，其優勢非常明顯，相信隨著研究的不斷深入，納米載藥系統必將成為人類征服疾病的又一有力工具。

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