美金剛的臨床應用現狀及進展

顧 培，曹 江

(天津市安定醫院，天津 300222)

鹽酸美金剛(memantine hydrochloride)是一種新型、低中度親和力、電壓依賴、非競爭性NMDA(N-methyl-D-aspastate)受體拮抗劑[1]。其化學名為1-氨基-3，5二甲基金剛烷胺鹽酸鹽，分子式為C12H21N·HCl，相對分子質量為215．76，呈純白色或白色粉末，溶于水。美金剛由美國禮來公司于1968年首先合成，當時用于治療流感，1982年首次在德國上市,臨床主要用于治療帕金森病(PD)。此后，隨著臨床藥物研究，美金剛是美國和歐洲第一個批準用于治療中、重度阿爾茨海默病(AD)患者的藥物[2]。而目前，隨著國內外學者研究的深入，美金剛還被嘗試用于多種其他疾病的治療，更廣泛地應用于臨床。現就對美金剛的臨床治療進展做如下綜述。

1 主要作用機制

美金剛可通過拮抗促離子型NMDA受體，阻斷谷氨酸(GLU)病理性濃度升高導致的神經元損傷[3]。谷氨酸作為腦中最常見的興奮性神經遞質，對學習、記憶過程具有重要影響，其濃度增加或神經節對谷氨酸敏感性增強均可增加NMDA、AMPA受體與谷氨酸結合，引起電壓調控性鈣通道開放或激活磷酸肌醇環路，使細胞內鈣超載，導致神經細胞凋亡。NMDA受體介導的興奮性谷氨酸毒性在淀粉樣蛋白誘導的神經細胞死亡中發揮重要作用[2]。

美金剛可以鎂離子的作用方式阻止離子通道開放，但與鎂離子不同，美金剛較少受電壓的影響，因此，更適用于阻斷因谷氨酸過度激活引起的離子通道開放。鹽酸美金剛與谷氨酸作用位點不同，可非競爭性阻斷NMDA受體，降低谷氨酸引起的NMDA受體過度興奮,防止細胞凋亡。且美金剛僅在通道開放時發揮阻斷作用，因此只阻斷其病理作用,而保留其生理功能不變[1，3，4]。鹽酸美金剛還可通過促進大腦皮層和邊緣系統的腦源性神經營養因子(BDNF)mRNA的表達，從而增加BDNF的含量，增強其對神經細胞提供保護，改善記憶[5]。

此外，美金剛還可通過另外兩條途徑發揮神經保護作用，對5-HT3受體的非競爭電壓依賴性抑制作用(IC50為0.2mol/L)和對煙堿型膽堿受體的抑制作用(IC50為6.6mol/L)[5]。 但最近也有研究顯示[6]，鹽酸美金剛的神經保護作用可能涉及其他的作用機制，但目前還無明確定論，有待進一步研究。

有研究[5]曾對美金剛對星形孢菌素誘發的初級皮層神經元細胞死亡的機制進行調查，表明美金剛抗凋亡作用與細胞質中的鈣離子濃度或活性氧水平沒有任何相關性。免疫印跡分析表明，星形孢菌素誘導減少，組織中的蛋白激酶下降，這種效果是由美金剛治療逆轉的，以達到神經保護作用。

2 體內代謝過程

口服美金剛3～7 h達血濃度峰值,食物不影響其吸收[7]，t1/2為60～80 h，平均分布容積9～11 L/kg，血漿蛋白結合率45%，57%～82%以原型、其余以代謝產物N-3，5-二甲基-葡萄糖醛酸苷、6-羥基美金剛和1-亞硝基-脫氨基美金剛形式經尿液排泄。這些代謝產物都不具有NMDA拮抗活性。

99%以上美金剛經腎臟排泄。對于腎功能正常的志愿者，總體清除率為170/(min·1．73 m2)；對于老年人，不論腎功能正常或減退，肌酐清除率與美金剛的總體腎臟清除率顯著相關[7]。其中部分總體腎臟清除率是通過腎小管分泌來實現的。腎小管還可重吸收美金剛，可能與陽離子轉運蛋白的參與有關。

3 臨床應用

3.1主要治療 目前，美金剛在臨床主要用于治療老年癡呆癥。老年癡呆癥系指在老年期的各種癡呆綜合征，包括阿爾茨海默病(AD)、血管性癡呆(VD)及混合性癡呆等。

3.1.1關于AD的治療 AD是一種以不可逆的記憶力進行性減退直至癡呆為特征的神經變性疾病，伴隨認知減退的還有日常生活能力、行為、語言及視覺空間感覺的喪失，神經斑塊及神經元纖維纏結是AD腦內的主要病理損害。發病率隨年齡增高，迄今尚無AD的治愈報道。

AD患者腦內谷氨酸能神經元過度激活，突觸間隙GLU釋放持續增多，致NMDA受體敏感性增強，GLU通過激活AMPA受體引發細胞膜去極化，致鎂離子與定位于NMDAR功能復合體離子通道孔的結合位點分離，而使通道開放，鈣離子大量內流并激活一系列酶，引起細胞骨架、細胞膜及DNA等結構的破壞，導致神經元死亡，功能減退[4]。而美金剛通過功能依賴的方式非競爭性阻斷NMDA受體，短暫封閉活化的NMDA受體，可阻斷鈣離子通道，同時也可降低谷氨酸能的激活作用，并減弱增高的背景噪音，產生的信號被識別后進行加工，即阻止了具有神經毒性作用的鈣離子過度內流，從而改善癡呆癥狀[1]。

近年來,對于鹽酸美金剛治療輕、重度AD的研究，國外的結論尚不一致。 Bakchine等[8]在歐洲通過一個雙盲隨機對照實驗，為期24周，將470例患者以2∶1比例隨機分為美金剛組318例，安慰劑組152例。分別在12、18、24周以ADAS-cog、NPI、ADCS-ADL及CIBIC-plus等量表評估療效。提示鹽酸美金剛較安慰劑在治療輕、中度AD患者12周和18周時癥狀改善，但到24周時兩者差異無顯著性(P>0．05)。

胡偉東等[9]對50例輕、中度AD患者用美金剛治療12周，在第4周時，美金剛用量增至20 mg/d，維持至12周末。評估MMSE、ADAS-cog、ADL等量表，在4周末時，上述量表結果顯示均較治療前有改善(P<0．05)，12周后較治療前有明顯改善(P<0．01)。此結果可能與此研究治療和隨訪時間較短有關，仍需進行更深入的研究。

而美金剛對中、重度AD的治療，則有更多研究。Grossberg等[10]總結了多個自1992年1月—2008年10月的隨機雙盲對照實驗，各項數據表明，對中、重度AD的行為障礙效果，在治療12～18周時，美金剛組AD患者的臨床癥狀較安慰劑對照組明顯改善(P<0．05)。

而另一項應用美金剛單藥治療的臨床隨機雙盲對照研究，每日口服20 mg美金剛，在12、18和24周時,用ADCS-ADL及cibic-PLUS來評定療效。結果顯示，對中、重度AD患者的治療效果亦明顯好于對照組，且在24周時療效較12周及18周時更明顯[11]。

隨著對老年期癡呆的研究進展，臨床工作者從密切關注對癡呆患者的記憶、語言能力等認知功能的改善，逐步關注到患者的情緒障礙、激越或攻擊行為等精神行為癥狀對疾病程度和進展的影響。如何在改善癡呆患者認知功能的同時也更安全有效地改善患者的精神行為癥狀成為認知領域的研究熱點。妄想在中度癡呆患者中最常見，行為紊亂在重度癡呆患者中比例最高，這些精神行為癥狀降低患者的生活質量，并增加照料者的負擔，令患者和照料者十分苦惱和沮喪[2，12]。 經典抗精神病藥曾廣泛用于癡呆病人精神行為癥狀治療，但副作用常見且嚴重，如心律不齊和錐體外系癥狀。目前，非經典抗精神病藥治療精神行為癥狀有效，安全性雖然優于經典藥物，使用也日漸增多，但由于老年患者基礎疾病多，心功能及肝腎代謝功能下降，藥物進入體內容易蓄積，仍有增加腦血管病、心血管死亡、糖尿病和體重增加等不良反應的高風險和降低患者認知水平的副作用[13]。因此，近來美金剛對精神行為癥狀治療的研究逐漸增多。

Maidment等[14]對6個隨機平行組雙盲研究進行再分析，其中5個研究用NPI評價癡呆的精神癥狀，869例有可能為AD的病人服美金剛至少1個月，比882例服安慰劑者改善NPI 1.99分(P=0.04)。提示美金剛可在短期改善精神癥狀。但此實驗研究時間較短，還應在臨床進行長時間研究分析。

Winblad等[15]也有研究證實，美金剛相對安慰劑在患者總體功能、認知功能、日常生活能力和精神行為方面，均有一定改善意義。Martinez-Coria H等[16]也通過對小鼠的研究發現，美金剛治療的小鼠認知功能明顯恢復，同時可溶性beta淀粉樣蛋白明顯減少，Tau蛋白及高度磷酸化Tau蛋白減少，而且這些改變在病中的小鼠身上表現更為突出。而Barber T A等[17]將不同劑量的美金剛作用于小雞，發現美金剛能顯著增強小雞的記憶功能。

還有一些研究提到，聯合用藥可能有更好的效果。如王彤宇等[18]進行的一項隨機分組、平行對照實驗，考查鹽酸多奈哌齊與鹽酸美金剛在中、重度阿爾茨海默病治療中的效果。此研究有35例患者在原多奈哌齊的治療方案中加入美金剛，逐漸增量至10 mg/d，維持治療12周。觀察期結束時，MoCA量表較治療前明顯增加(P<0．01)，Blessed-Roth量表較治療前明顯減少(P<0．05)，Barthel量表較治療前明顯增加(P<0．05)。表明聯合用藥，患者的認知功能、情感和日常生活能力明顯改善，尤其可改善中、重度AD患者精神行為異常、激越和妄想癥狀。

3.1.2關于VD的治療 VD是腦血管病的常見并發癥，與其他神經缺損一樣，嚴重影響患者康復及日常生活質量。VD的詳細發病機制目前仍不完全清楚，興奮性氨基酸(主要是谷氨酸)毒性是其病理機制之一。目前認為，“信噪比”理論能合理地解釋美金剛的作用機制。

美金剛是一種可逆性電壓依賴性非競爭性NMDA受體阻滯劑，能阻斷谷氨酸的毒性作用，其與NMDA受體的親和力中等，但解離非常迅速。正常情況下，Mg2+是NMDA受體的生理性阻斷劑，能阻斷NMDA受體，防止Ca2+內流。學習和記憶的神經沖動到達突觸前膜后，谷氨酸從突觸前膜釋放進入突觸間隙，與突觸后膜的AMPA受體和NMDA受體結合，前者與谷氨酸的結合和解離要快于后者。AMPA受體使Na+內流，突觸后膜輕度去極化，膜電位達-50 mV時，Mg2+解離，NMDA受體的鈣通道開放，Ca2+內流，學習和記憶信號向下傳導，谷氨酸很快被重攝取和代謝分解，NMDA受體的鈣通道又被Mg2+阻斷，Ca2+內流停止[3]。在病理情況下，NMDA受體過度激活，其機制包括：①突觸間隙內谷氨酸濃度持續升高；②突觸后膜神經元由于能量缺乏，導致細胞膜輕度去極化，Mg2+解離，NMDA受體鈣通道開放，引起Ca2+超載和導致興奮性毒性,同時產生背景噪音[19]。在這種情況下，學習和記憶通過谷氨酸NMDA受體傳導的信號被“淹沒”在背景噪音中，無法被識別，因此信號不能向下傳導。但是，應用美金剛后的情況則完全不同，美金剛與Mg2+同時與NMDA受體結合，在病理狀態下，當突觸后膜輕度去極化造成Mg2+解離時，美金剛仍然與NMDA受體結合，NMDA受體鈣通道處于阻斷狀態，此時的背景噪音較小。當學習和記憶信號傳至突觸前膜時，引起大量谷氨酸釋放，導致突觸間隙內谷氨酸水平在原有基礎上進一步升高，已輕度去極化的突觸后膜(膜電位為-50 mV)進一步去極化，膜電位達-20 mV時，美金剛從NMDA受體鈣通道上解離，Ca2+流人突觸后膜神經元內。此時，由于背景噪音較小，“信噪比”顯著增高，學習和記憶信號被識別并向下傳導，長時程增強形成，學習和記憶功能得以改善，癡呆癥狀緩解[3]。

韓伯軍等[20]通過對36例VD患者，服美金剛治療12周，治療前及治療后第12周末用簡易智能精神狀態檢查量表(MMSE)和日常生活活動能力量表(ADL)評定療效，并進行安全性評價。發現用美金剛治療12周后，MMSE評分較治療前提高3.6分，ADL評分較治療前下降7.3分，差異有統計學意義。這說明，美金剛能改善血管性癡呆患者輕、中度認知功能障礙，使患者的記憶力、計算力、語言、運用能力均有顯著提高，并改善患者的生活自理能力，減輕癡呆程度。

3.2次要治療 美金剛不僅對各種癡呆癥均有療效，在眾多中樞神經系統病變方面也有潛在的療效，是一個有廣闊市場前景的神經保護類藥物，如對帕金森病(Parkinson’s disease，PD)的治療。

帕金森病，又名震顫麻痹(paralysisagitans，shakingpalsy)，是比較常見的神經退行性疾病。PD的病理特點為選擇性中腦黑質多巴胺(DA)能神經元喪失、紋狀體DA含量顯著減少，以及黑質和藍斑存在路易小體(Lewy body，LB)。目前該病的發病機制仍不十分明了，目前認為可能與線粒體功能障礙、氧化應激反應增強導致活性氧自由基(reactive oxygen spices，ROS)過多有關。PD主要臨床表現以靜止性震顫、運動遲緩、肌張力增高和姿勢平衡障礙為主。病人認知力減低，注意力損害，執行、視空間和記憶力的障礙，嚴重影響患者康復及日常生活質量[21]。有觀點認為[22]，在PD疾病發生發展過程中，尤其到疾病晚期，可合并有癡呆表現，帕金森癡呆(PDD)。

目前美金剛對帕金森癡呆患者的治療作用罕見報道，近期李瑋等[21]，曾為期3年，把55例PDD患者隨機分為治療組和對照組。兩組均接受抗帕金森病基本藥物治療，同時治療組加用美金剛10 mg，2次/d。在治療24周后，用MMSE總分，ADAS-cog、UPDRS-Ⅲ、H&Y分級等量表評定療效。此研究發現，在治療24周后，鹽酸美金剛能顯著改善患者的運動功能和認知功能，治療后PDD患者的運動功能、時間和執行能力、定向力、視空間及人格方面等均有不同程度的改善，其療效明顯優于對照組。結果提示，鹽酸美金剛可改善PDD患者的運動功能和認知功能，且其療效優于對照組。但鹽酸美金剛應用于PDD的治療還有待多中心大樣本的臨床研究進一步證實。

近年來，國外有臨床試驗證明[23]，鹽酸美金剛具有提高學習能力、改善記憶力、改善意識能力和保護腦功能的作用。美金剛通過促進釋放多巴胺，直接或間接地興奮多巴胺受體而起改善運動功能作用。最近研究證實，美金剛可以改善PDD患者左旋多巴治療誘導的異動癥和開關現象，但這種觀點并無雙盲交叉實驗研究論證，仍需在今后的臨床研究中加以認證。

還有，早在2002年，戴旭鋒等[24]曾對敵敵畏中毒的小鼠進行正交實驗。結論顯示：美金剛可明顯延長染毒小鼠的存活時間和肌束震顫出現時間，并可部分改善肌束震顫癥狀；與阿托品聯合使用效果更明顯，提示兩藥及早聯合用藥時效果更好。鑒于美金剛與阿托品作用機制不同，建議可在臨床上試用。但在中毒指征及給藥劑量的掌握，尚需進一步研究。

3.3治療進展 Minkeviciene等[25]曾用小白鼠分為三組實驗，每組分別服不同劑量美金剛(10、30和100 mg/kg·d-1)，達到藥物穩態后，對其分別做逃避潛伏期和迷宮實驗。各項數據表明，美金剛對強制性失語及其繼發的認知下降有改善，與強制性失語治療聯用時，相互增效作用十分明顯，還有潛在的抗焦慮反應。

Lahti等[26]，對80例抑郁癥并發酒精依賴患者進行研究，患者隨機服美金剛20 mg或依地普侖20 mg，為期26周，癥狀緩解后，用蒙哥馬利抑郁量表(MADRS)來評定療效。研究結果表明，服美金剛組的效果是不同的。

Keck等[27]一個多中心、開放性實驗，對雙相躁狂或混合發作，無精神病性癥狀的病人，共35例，分3組，分別服美金剛20 mg/d、30 mg/d和40 mg/d，共21 d。用Young躁狂量表(YMRS)和蒙哥馬利憂郁量表等評估療效，但目前尚無明確結論。

Lindelof等[28]的研究是一項隨機、雙盲安慰劑對照交叉實驗共40例，服美金剛20～40 mg或安慰劑。有29例患者完成了研究，雖然實驗結果無顯著性，但仍認為美金剛可以在一定程度上緩解緊張型頭痛，尤其是對女性。

也有人提出，美金剛在20 mg/d時，可能對治療注意缺陷多動障礙癥兒科患者有效[29]。

以上各項結論仍為研究階段，未曾大量應用于臨床，仍需在今后加以進一步研究。

4 不良反應

在王彤宇等[18]對AD的研究中，有2例不良反應，1例為服藥5d時出現雙上肢震顫；1例出現幻覺，退出試驗。不良反應事件發生率與對照組比較差異無統計學意義(P>0．05)。韓伯軍等[20]對VD的研究中，36例患者在服美金剛期間，2例發現有頭暈、頭痛、疲勞癥狀；1例出現輕度惡心癥狀，均不影響繼續用藥。各項檢查在治療前后變化差異無統計學意義(P>0．05)。而李瑋等[21]對PDD的研究中，接受美金剛的28例患者，2例出現不良反應，1例出現輕微眩暈；另1例患者出現口干，持續時間短，繼續用藥后癥狀消失。

總之，美金剛不良反應少，主要有惡心、嘔吐、腹瀉、胃腸不適、失眠、頭昏等,大多在起始劑量和調整劑量中出現,一般都是暫時的、輕微的。長期服用，仍是安全的。

綜上所述，鹽酸美金剛對多種疾病均具有良好的療效，具有良好安全性和耐受性。而且，無論長期還是短期服用，美金剛都是安全的，患者耐受性好且開支節省。此藥的一些新進展仍需相關學科醫師在今后的工作中，進一步驗證，以便更好的應用于臨床。

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