編碼淋巴蛋白磷酸酶的PTPN22功能多態性與雙側梅尼埃病的關系

張珂 摘譯 馬芙蓉 審校

北京大學醫學院附三醫院耳鼻咽喉-頭頸外科(北京 100083)

雙側梅尼埃病(BMD)是內耳的嚴重疾病，其臨床特征為眩暈及聽力減退，通常伴有耳鳴及耳悶脹感，最終可導致雙耳重度或極重度感音神經性聾和長期的不平衡感，但至今病因不明，推測其發病機制與免疫介導有關。細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4(CTLA4)通過與配體之間的相互作用抑制了T細胞的活化，CTLA4基因的單核苷酸多態性(SNP)被認為與多種自身免疫性疾病相關。蛋白酪氨酸磷酸酶非受體型22(PTPN22)基因編碼淋巴特異性酪氨酸磷酸酶(LYP)，對T細胞的活化有很強的負性調節作用。PTPN22基因第1 858位存在SNP，導致精氨酸轉變為色氨酸，這影響了LYP和CSK激酶之間的結合，導致了對T細胞活化的去抑制狀態，繼而增加了自身免疫性疾病的易感性。本研究旨在分析CTLA4和PTPN22的單核苷酸多態性與BMD的關系。本研究使用TaqMan SNP基因型分析技術對52例雙側梅尼埃病患者及348例健康人進行了PTPN22的SNP (rs2476601, 1 858C/T)和CTLA4 的SNP (rs231775, 49A/G)的分析。數據使用χ2檢驗的Fisher精確檢驗。結果表明， +49A/G CTLA4基因型與BMD不存在關聯。然而，在BMD患者中PTPN22 1 858C/T基因型的分布頻率高于正常對照組，差異具有統計學意義(OR = 2.25,95% 可信區間：1.09～4.62;P=0.04)。CTLA4通過與CD28競爭受體而實現對T細胞激活的反向調節。CTLA4的序列多態性影響了其在細胞表面的表達，進而影響功能。盡管CTLA4被證實與多種自身免疫性疾病如Graves病等有關，但是本研究并沒有發現其與BMD之間存在相關性。蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPs)是T細胞信號轉導的重要調節因子，PTPN22與很多高發病率的自身免疫性疾病相關，如Graves病、 風濕性關節炎、 系統性紅斑狼瘡和1型糖尿病。本研究首次在西班牙人群中分析了BMD患者中的PTPN22基因，發現位于PTPN22基因1 858位點的功能性SNP中的C/T基因型與BMD相關，這一結論支持BMD的免疫病因學的假說。