老年患者胃腸道間質(zhì)瘤預(yù)后因素分析

喬靜靜 張保國(guó) 陳錦飛

胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)是一組來(lái)源于胃腸道間葉組織的軟組織腫瘤，以c-kit(CD117)陽(yáng)性為組織學(xué)標(biāo)志，并且大部分GIST的c-kit基因都會(huì)發(fā)生突變［1］。GIST對(duì)于傳統(tǒng)的放化療并不敏感，臨床上很多接受外科手術(shù)的GIST患者并沒(méi)有進(jìn)行特殊的藥物治療，酪氨酸激酶受體抑制劑伊馬替尼(格列衛(wèi))的出現(xiàn)抑制了一部分術(shù)后GIST的復(fù)發(fā)。臨床上對(duì)于GIST良惡性的判斷很困難，本文就老年患者的GIST預(yù)后相關(guān)因素進(jìn)行分析，以期為臨床診療提供依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 臨床資料44例≥65歲老年胃腸道間質(zhì)瘤患者，均為2001年1月至2010年12月南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京第一醫(yī)院住院患者。男25例，女19例，年齡65～82歲，平均(71.6±10.5)歲。腫瘤位于胃24例，位于小腸9例，位于結(jié)腸2例，位于食管2例，位于胃腸外7例。所有的患者均接受手術(shù)治療，18例行完全切除手術(shù)，其中2例死亡，26例行局部切除治療，其中9例死亡。腫瘤直徑1～21 cm，平均(7.6±4.8)cm，14例發(fā)生轉(zhuǎn)移。其中5例患者術(shù)后復(fù)發(fā)均接受伊馬替尼治療。術(shù)后未接受任何放化療和分子靶向治療。所有的標(biāo)本均由病理科醫(yī)師重新閱片確診，臨床病理資料均完整。44例均通過(guò)復(fù)閱HE染色切片，并都經(jīng)過(guò)免疫組織化學(xué)染色檢測(cè)確診為GIST。

1.2 病理資料收集復(fù)閱HE染色切片，閱片同時(shí)選取腫瘤核分裂最明顯的蠟塊，全部病例均由本院病理科醫(yī)師重新診斷，且對(duì)可疑病例均進(jìn)行免疫組化染色檢測(cè)。GIST的生物學(xué)行為分級(jí)參照Fletcher等［2］的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：(1)極低危險(xiǎn)組：腫瘤直徑＜2 cm，核分裂相＜5/50高倍視野;(2)低危險(xiǎn)組：腫瘤直徑2～5 cm，核分裂相＜5/50高倍視野;(3)中危險(xiǎn)組：腫瘤直徑＜5 cm，核分裂相6～10/50高倍視野，或者腫瘤直徑5～10 cm，核分裂相＜5/50高倍視野;(4)高危險(xiǎn)組：腫瘤直徑＞5 cm，核分裂相＞5/50高倍視野，或者腫瘤直徑＞10 cm，任何核分裂相，或者不論腫瘤大小，核分裂相＞10/50高倍視野。

1.3 免疫組織化學(xué)染色所有的病例標(biāo)本均為4%甲醛固定，常規(guī)石蠟包埋，HE染色，光學(xué)顯微鏡觀察。免疫組織化學(xué)檢測(cè)采用三步法。試劑有CD117、CD34、VIM、Desmin、Actin、S-100、NSE。試劑全部購(gòu)自福州邁新生物技術(shù)開(kāi)發(fā)有限公司。

1.4 隨訪及統(tǒng)計(jì)學(xué)分析隨訪采用門(mén)診復(fù)查、信訪及電話的方式進(jìn)行。生存時(shí)間為手術(shù)日到隨訪截止日或死亡的日期，以月為單位。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS軟件，單因素生存分析采用Kaplan-Meier法，多因素生存分析采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床病理資料44例GIST中，極低危險(xiǎn)組26例，死亡2例;低危組4例，死亡1例;中危組5例，死亡2例;高危組9例，死亡6例。CD117陽(yáng)性41例，CD34陽(yáng)性30例，VIM陽(yáng)性14例，Desmin陽(yáng)性4例、Actin陽(yáng)性4例，S-100弱陽(yáng)性1例，NSE弱陽(yáng)性1例。

2.2 生存分析結(jié)果≥65歲老年胃腸道間質(zhì)瘤患者1年生存率為97.7%，3年生存率為59.1%，5年生存率為27.3%。其中腫瘤位于結(jié)腸的患者預(yù)后比腫瘤位于胃、小腸、食管、胃腸外的患者預(yù)后差(P＜0.01)。腫瘤直徑≥10 cm的患者預(yù)后比腫瘤直徑＜10 cm的差(P＜0.01)。老年胃腸道間質(zhì)瘤患者核分裂相6～10/50高倍視野和核分裂相＞10/50高倍視野的預(yù)后比核分裂相≤5/50高倍視野的患者差(P＜0.01)。根據(jù)GIST的Fletcher等的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，低危組、中危組、高危組的預(yù)后比極低危險(xiǎn)組差(P＜0.01)。見(jiàn)表1。

3 討論

GIST是臨床上一種很少見(jiàn)的腫瘤，近年來(lái)眾多學(xué)者都認(rèn)為GIST起源于Cajal間質(zhì)細(xì)胞(ICCS)［3］，既不同于胃平滑肌瘤也不同于神經(jīng)鞘瘤。GIST已被很多臨床醫(yī)生認(rèn)為是具有潛在惡性的腫瘤，其良惡性很難界定，正確地評(píng)估預(yù)后對(duì)于患者的積極治療和消除復(fù)發(fā)因素具有臨床意義，特別是對(duì)于GIST發(fā)病率相對(duì)較高的老年患者［4］。近年來(lái)眾多學(xué)者對(duì)胃GIST的預(yù)后進(jìn)行了大量的研究，但是結(jié)果卻并不是十分統(tǒng)一。

文獻(xiàn)報(bào)道GIST最常來(lái)自于胃(60%～70%)，其次是小腸(25%～35%)，很少發(fā)生于結(jié)腸、直腸(5%)和食道(＜2%)［4］。在本研究中，腫瘤位于胃的占54.5%，位于小腸的占20.5%，位于結(jié)腸的占4.5%，位于食道的占4.5%，還有位于胃腸道以外的占16%。44例老年GIST單因素生存分析發(fā)現(xiàn)位于結(jié)腸的患者預(yù)后最差(P＜0.01)。Rutkowski等［5］發(fā)現(xiàn)位于胃以外的間質(zhì)瘤比位于胃的間質(zhì)瘤預(yù)后差。

表1 44例GIST老年患者臨床病理特征與預(yù)后的相關(guān)性分析結(jié)果(n，%)

近年來(lái)，GIST的腫瘤大小和核分裂相被大家公認(rèn)為是評(píng)估預(yù)后的因素［6-8］。本研究發(fā)現(xiàn)，老年GIST患者中腫瘤直徑≥10 cm的患者預(yù)后比腫瘤直徑＜10 cm的差(P＜0.01)，核分裂相6～10/50高倍視野和核分裂相＞10/50高倍視野的預(yù)后比核分裂相≤5/50高倍視野的患者差(P＜0.01)。

Fletcher等依據(jù)腫瘤大小和核分裂相建立起來(lái)的GIST的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)已在臨床被廣泛用于GIST的危險(xiǎn)度分級(jí)，本研究也依據(jù)這個(gè)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行單因素生存分析發(fā)現(xiàn)低危組、中危組、高危組的預(yù)后比極低危險(xiǎn)組差(P＜0.01)。這個(gè)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)是建立在腫瘤大小和核分裂相的基礎(chǔ)上的，GIST采用Fletcher等的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估預(yù)后更方便和全面。按照多因素分析，本研究發(fā)現(xiàn)腫瘤的大小、核分裂相、GIST的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)是獨(dú)立的預(yù)后影響因素。都可以作為獨(dú)立的因素應(yīng)用于臨床的預(yù)后評(píng)估。

目前GIST的治療還是以手術(shù)為主，其對(duì)傳統(tǒng)的放化療不敏感，但是酪氨酸激酶受體拮抗劑伊馬替尼的出現(xiàn)大大降低了GIST的復(fù)發(fā)和死亡率。本研究收集的病例全部接受了手術(shù)治療但是都沒(méi)有接受伊馬替尼的治療，有5位患者復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為11.4%，復(fù)發(fā)患者全部接受伊馬替尼分子靶向治療。但現(xiàn)在研究已發(fā)現(xiàn)有一部分患者已經(jīng)對(duì)伊馬替尼產(chǎn)生了原發(fā)及繼發(fā)耐藥，新一代的多靶點(diǎn)分子靶向治療藥物舒尼替尼已作為耐藥患者的新藥應(yīng)用于臨床［9］。

綜上所述，很多因素都會(huì)影響GIST的預(yù)后，如腫瘤的發(fā)病部位、腫瘤直徑＞10 cm、腫瘤的核分裂相＞10/50高倍視野以及其他的一些新的分子標(biāo)志。正確地評(píng)估預(yù)后臨床上還是依賴于相關(guān)的臨床病理因素，F(xiàn)letcher等依據(jù)腫瘤大小和核分裂相建立起來(lái)的GIST的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)仍是評(píng)估預(yù)后的好的工具，可以為臨床醫(yī)生提供合理的參考，有助于患者的合理治療。

［1］Miettinen M，Kopczynski J，Makhlouf HR，et al.Gastrointestinal stromal tumors，intramural leiomyomas，and leiomyosarcomas in the duodenum：a clinicopathologic，immunohistochemical，and molecular genetic study of 167 cases［J］.Am J Surg Pathol，2003，27(5)：625-641.

［2］Fletcher CD，Berman JJ，Corless C，et al.Diagnosis of gastrointestinal stromal tumors：A consensus approach［J］.Hum Pathol，2002，33(5)：459-465.

［3］Wang L，Vargas H，F(xiàn)rench SW.Cellular origin of gastrointestinal stromal tumors：a study of 27 cases［J］.Arch Pathol Lab Med，2000，124(10)：1471-1475.

［4］Miettinen M，Majidi M，Lasota J.Pathology and diagnostic criteria of gastrointestinal stromal tumors(GISTs)：a review［J］.Eur J Cancer，2002，38(Suppl 5)：S39-S51.

［5］Rutkowski P，Nowecki ZI，Debiec-Rychter M，et al.Predictive factors for long-term effects of imatinib therapy in patients with inoperable/metastatic CD117(+)gastrointestinal stromal tumors(GISTs)［J］.J Cancer Res Clin Oncol，2007，133(9)：589-597.

［6］Huang H，Liu YX，Zhan ZL，et al.Different sites and prognoses of gastrointestinal stromal tumors of the stomach：report of 187 cases［J］.World J Surg，2010，34(7)：1523-1533.

［7］Miettinen M，Lasota J.Histopathology of gastrointestinal stromal tumor［J］.J Surg Oncol，2011，104(8)：865-873.

［8］Rutkowski P，Bylina E，Wozniak A，et al.Validation of the Joensuu risk criteria for primary resectable gastrointestinal stromal tumour-the impact of tumour rupture on patient outcomes［J］.Eur J Surg Oncol，2011，37(10)：890-896.

［9］Reichardt P，Reichardt A，Pink D.Molecular targeted therapy of gastrointestinal stromal tumors［J］.Curr Cancer Drug Targets，2011，11(6)：688-697.