吉西他濱聯合奧沙利鉑治療復發性B細胞淋巴瘤的近期療效觀察

繆繼東

(四川省自貢市第四人民醫院腫瘤科，四川 自貢 643000)

B細胞淋巴瘤(B-cell lymphoma)是非霍奇金淋巴瘤中最常見類型。RCHOP方案(美羅華+環磷酰胺+阿霉素+長春新堿+強的松)是CD20陽性B細胞淋巴瘤的一線化療方案，有30%～50%患者在達到完全緩解后出現復發［1］。對于復發患者，大劑量化療聯合干細胞解救是可治愈的手段，但以DHAP (地塞米松+順鉑+阿糖胞苷)、DICE(地塞米松+異環磷酰胺+卡鉑+依托泊苷)、ESHAP(依托泊苷+甲潑尼松龍+阿糖胞苷+順鉑)為代表的大劑量化療方案所造成的血液毒性常使患者無法耐受［2，3］。國外研究報道，吉西他濱聯合奧沙利鉑(GemOx方案)治療復發/難治性B細胞淋巴瘤有較好效果，有效率在35%～80%［4，5］。我科應用該方案治療12例復發性B細胞淋巴瘤患者取得良好療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2009年3月12日至2012年1月15日，共收治12例復發B細胞淋巴瘤患者。復發定義為:患者化療后獲得完全緩解(CR)或達到部分緩解(PR)持續3月以上后出現病情進展［6］。12例中男9例，女3例;中位年齡53歲(39～79歲);均有可測量病灶。臨床分期(Ann/Arbor):IIA期3例、IIB期1例、IIIA期2例、IIIB期2例、IIIB期2例、IVA期2例。所有患者均明確病理學診斷為B細胞淋巴瘤，其中彌漫大B細胞淋巴瘤9例。既往化療方案:RCHOP(美羅華+環磷酰胺+阿霉素+長春新堿+強的松)3例，CHOP(環磷酰胺+阿霉素+長春新堿+強的松)7例，ESHAP(依托泊苷+甲潑尼松龍+阿糖胞苷+順鉑)2例。入選標準:年齡＞18歲，肝腎功能良好(血肌酐清除率＞60 ml/min，谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶、總膽紅素＜1.5倍正常值)，東部腫瘤協作組(ECOG)體力評分≤2分，中性粒細胞絕對計數≥1.5×109/L，血紅蛋白計數≥100 g/L，血小板計數≥100×109/L。

1.2 治療方法 所有患者化療前行詳細體格檢查及全身增強CT檢查做基線評估;完善心電圖、血液分析、肝腎功能、乳酸脫氫酶(LDH)和電解質檢查;行外周靜脈置入中心靜脈導管(PICC)，并簽署化療知情同意書。GemOx化療方案:吉西他濱1200 mg/ m2加入生理鹽水100 ml中，靜脈滴注60分鐘，第1、8天;奧沙利鉑130 mg/m2加入5%葡萄糖溶液250 ml中，靜脈滴注120分鐘，第1天。每21天重復為一周期。化療3周期后如療效評價為完全緩解或部分緩解則根據患者全身情況繼續行1～3周期化療;如出現3級血液系統毒性，則下一周期吉西他濱劑量減少25%;如出現4級血液系統毒性，則下一周期吉西他濱和奧沙利鉑劑量均減少25%。

1.3 療效評價 化療3周期后，采用非霍奇金淋巴瘤療效評價標準評價療效。化療前進行基線評估，確定靶病灶大小，每次隨訪評估中測量所有病灶的情況。主要觀察終點為有效率(ORR)即化療后獲得CR或達到PR。次要觀察指標為總生存時間(OS)和無疾病進展(PFS)。化療藥物毒性評價按NCI-CTC v3.0版標準進行。

1.4 統計學方法 數據采用SPSS 13.0軟件包進行數據統計，計量資料以均數±標準差表示，生存時間采用Kaplan-Meier法。

2 結果

12例患者均完成3周期以上GemOx方案化療，共計完成53周期化療，平均化療周期為4.4(3～8)周期。3周期后的療效:CR 3例(25%)，PR 4例(33.3%)，SD 1例(8.3%)，PD 4例(33.3%)，總有效率(CR+PR)為58.3%。患者中有5例治療前患有B癥狀(42%)，經治療后3例癥狀消失，2例無改善。隨訪時間1年，中位PFS為6.1月(95%CI: 5.6～7.3月)，中位OS為8.2月(95%CI:6.9～11.3月)。10例患者(83%)化療前LDH升高，7例化療后LDH下降。化療主要毒性反應為血液學毒性，其中以中性粒細胞及血小板減少最為明顯。非血液系統毒性以1～2級消化道反應、輕度轉氨酶異常及肢端麻木為常見。無患者在化療期間發生過敏反應及死亡。藥物毒性反應見表1。

表1 GemOx化療53周期藥物毒副反應 ［周期(%)］

3 討論

B細胞型淋巴瘤是最常見的非霍奇金淋巴瘤，據中國淋巴瘤病理協作組統計，我國非霍奇金淋巴瘤構成比中，71.2%為B細胞型淋巴瘤。自上世紀90年代利妥昔單抗的應用，改善了晚期B細胞型淋巴瘤患者的預后。盡管如此，仍有約30%～50%的患者在取得完全緩解后出現復發。對于復發患者，挽救化療聯合干細胞移植是其獲得治愈的唯一機會。但大劑量化療方案所造成的血液毒性常使患者無法耐受;并且對于老年患者，大劑量的化療及干細胞移植更不能實現。

吉西他濱是自阿糖胞苷后臨床中最重要的胞苷類似物。在臨床一線聯合治療方案中，用于治療胰腺癌、肺癌、膀胱移行癌等惡性腫瘤［7～9］。吉西他濱通過主動核苷轉運體而跨膜進入細胞，通過磷酸化轉化為二磷酸和三磷酸二氟脫氧胞苷(dFdCTP)。dFdCTP可導致對DNA合成至關重要的脫氧核苷酸還原酶池的缺失，抵抗正常DNA修復機制，抑制DNA合成發揮抗腫瘤作用。dFdCTP對DNA修復機制的作用可能使其他化療藥物的細胞毒性增加，尤其是鉑類化合物。體外及體內研究表明，奧沙利鉑協同吉西他濱可增加兩者的細胞毒性，提高抗腫瘤效果［10，11］。

Lopez等應用R-GemOx方案(利妥昔單抗+吉西他濱+奧沙利鉑)挽救治療32例復發/難治性彌漫大B淋巴瘤患者，其中75%為III～IV期患者，平均隨訪13月，總有效率達43%，其中 CR率為34%，平均生存時間為9.1月［4］。Gaetano等應用GemOx方案聯合或不聯合利妥昔單抗治療62例復發/難治B細胞淋巴瘤患者，其中GemOx組30例，R-GemOx組32例，共隨訪42月，總有效率為78% (R-GemOx組)和57%(GemOx組);總生存率為37%(R-GemOx組)和7%(GemOx組)［5］。以上研究表明GemOx聯合或不聯合利妥昔單抗治療B細胞淋巴瘤均能取得良好療效，且耐受性好。本組患者治療的有效率及生存率與國外研究結果一致。治療中主要的毒副反應為血液學毒性，3～4級中性粒細胞減少發生率為42%，3～4級血小板減少發生率為26%，其他不良反應包括1～2級消化道反應、外周神經毒性及轉氨酶異常。以上副反應經對癥治療后逐漸恢復，無患者發生嚴重毒副反應出現死亡。其中3例老年患者(67、78、79歲)均能很好的耐受本化療方案，在化療中未出現嚴重并發癥。

本研究初步表明，GemOx方案治療對復發B細胞淋巴瘤是一種高效、低毒的治療方案，本方案可作為二線化療方案在臨床推廣應用。但本研究納入患者數量較少，隨訪時間較短，還需納入更多病例及長期隨訪觀察。

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