子宮內膜癌19例臨床病理分析

徐基成，余紹蘭，李曉瓊，王青青

(四川省婦幼保健院·四川省婦女兒童醫院病理科，四川 成都 610045)

子宮內膜癌(endometrial carcinoma，EC)為女性生殖系統三大惡性腫瘤之一，近年來其發病呈上升趨勢。EC多發生在絕經期后婦女，發病高峰年齡為50～70歲，40歲以下不足2%，但目前年輕婦女所占比例有所增加。近年來，根據EC的二元發病模型及其分子遺傳學證據，將其分為Ⅰ型和Ⅱ型EC，這種病理學分類對預后的判斷和治療方法的選擇具有非常重要的意義［1］。本文報道19例EC，對其臨床特點、病理組織學類型及免疫組織化學特點進行分析，并結合文獻對其組織發生、診斷及鑒別診斷要點進行探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料 19例為2009年6月～2011年我院臨床病理診斷的EC。為診刮或手術切除標本，經10%中性福爾馬林固定，石蠟包埋，常規制片，HE染色。免疫組織化學采用Envision兩步法，第一抗體包括PCK、EP、PR、VEGF、Ki-67，個別病例增加了CD10、Vimintin、a-SMA、Desimen、a-ihibin作為一抗。第一抗體和Envision試劑盒購自基因有限公司。常規設立陽性和陰性對照。

1.2 方法 對19例EC的臨床特點、病理組織學特點及免疫組織化學標記進行分析。Ⅰ型子宮內膜腺癌(子宮內膜樣及黏液性)組織學分級采用WHO分級標準［2］:Ⅰ級，非角化、非桑葚化生的腫瘤實性成分≤5%;Ⅱ級，非角化、非桑葚化生的腫瘤實性成分6%～50%;Ⅲ級，非角化、非桑葚化生的腫瘤實性成分＞50%。采用FIGO病理分期。

2 結果

2.1 臨床特點 19例EC年齡37～60歲，平均年齡51.6歲。其中＞50歲者10例，占55.56%。主要表現:未絕經者5例，表現為經量增多，經期延長，2例伴有陰道排液;絕經者14例，主要表現為陰道不規則出血，8例伴有陰道排液，出血量一般較少，多為淋漓不盡。

2.2 病理特點

2.2.1 巨檢 19例EC，診斷性刮宮標本8例，為大量的褐色碎組織;手術切除標本11例，宮內可見直徑1～2 cm不規則腫塊，切面灰白間灰褐色，質脆。

2.2.2 病理組織學類型及FIGO分期 Ⅰ型EC 16例，子宮內膜樣腺癌15例(Ⅰ級9例、Ⅱ級4例、Ⅲ級2例;黏液性腺癌1例);Ⅱ型EC 3例(漿液性腺癌2例，子宮內膜癌肉瘤1例)。對11例手術切除標本進行FIGO分期，ⅠA期3例、ⅠB期6例、ⅡA期2例。

2.2.3 病理組織學特點及免疫表型

2.2.3.1 Ⅰ型EC ①子宮內膜樣腺癌:復雜性非典型增生癌變4例，組織學形態:在復雜性非典型增生的區域，表現為增生的腺體外形不規則，腺體密集、擁擠、背靠背、有明顯結構的復雜性，腺上皮呈復層，極性消失;細胞核有明顯的非典型性，表現為核增大變圓或核多形性，核仁明顯，染色質呈不規則分散的凝塊狀;間質少，但仍保留子宮內膜間質的特征。癌變區域除上述改變外，腺體結構的復雜性更為明顯，并可見搭橋、篩狀結構或非角化、非桑葚化生的實性區域，細胞核的非典型性更為明顯，病理性核分裂多見，間質少或纖維化(圖1)。子宮內膜樣腺癌Ⅰ級9例、Ⅱ級3例、Ⅲ級2例。病理組織學特點顯示明顯的腺體復雜性及篩狀結構或/和乳頭狀結構，分化好的癌均顯示一定程度的子宮內膜特征，分化差的癌腺體呈實性排列，但至少在某些區域存在明顯的形成子宮內膜樣腺體的傾向。細胞的非典型性顯著，病理性核分裂多見。子宮內膜間質被纖維組織取代，并可見淋巴細胞浸潤。6例伴有鱗癌分化。免疫表型:ER(+++)、PR(+++)(圖2、圖3)、EGFR高表達、Ki-67＞20%腫瘤細胞(+)(圖4)。②黏液腺癌1例，病理組織學特征是有大量的黏液分泌，腺體密集排列，間質少，腺上皮復層，細胞明顯異型性，并有間質浸潤。

圖1 高分化子宮內膜樣腺癌病理 腺體排列密集，細胞非典型性明顯，間質少并纖維化(HE×200)圖2 中分化子宮內膜樣腺癌，ER(++ +)(EnVision法×200)圖3 中分化子宮內膜樣腺癌，PR(+++)(EnVision法×200)圖4 中分化子宮內膜樣腺癌，Ki-67高表達(EnVision法×200)

2.2.3.2 Ⅱ型EC ①中分化漿液性癌2例，病理組織學特點:具有復雜分支的乳頭狀結構，伴有較寬的纖維血管軸心，乳頭由明顯復層細胞被覆，細胞具有高度異型性。免疫表型:p53(+)、PR(-)、ER(-)、WT-1(-);②癌肉瘤1例，癌成分為高分化子宮內膜樣腺癌，肉瘤成分為同源性子宮內膜間質肉瘤，免疫表型:癌成分PCK (+)、肉瘤成分CD10(+)、Vimentin癌和肉瘤成分(+)，a-SMA(-)、Desmin(-)、a-ihibin(-)。

3 討論

3.1 EC的臨床特點 EC是婦科常見的惡性腫瘤，好發于中老年婦女。本組資料年齡分布為37～60歲，平均年齡51.6歲。＞50歲者10例，占55.56%，與文獻報道基本一致［3］。未絕經者主要表現為經量增多，經期延長，部分病例有陰道排液;絕經者癥狀主要是不規則出血，出血量一般較少，多屬淋漓出血，部分陰道排液等。

3.2 EC的病理組織學類型及組織發生

3.2.1 Ⅰ型EC Ⅰ型EC的病理組織學類型主要是宮內膜樣腺癌，文獻報道占內膜癌的80%以上［2，3］。本組資料為78.95%，與文獻報道接近。Ⅰ型EC的前驅病變是子宮內膜增生(endometrial hyperplasia，EH)，EH最直接的原因是持續地缺乏孕激素拮抗的過量雌激素作用，和EC特別是子宮內膜樣腺癌的基礎原因相同。子宮內膜樣腺癌的免疫表型顯示EP、PR陽性，說明其為激素依賴性腫瘤。文獻報道，有超過21%的子宮內膜樣腺癌病例同時合并不同程度的子宮內膜增生，在內膜樣腺癌中比例更高，達43%左右［2，3］。本組15例子宮內膜樣腺癌，其中4例為子宮內膜復雜性非典型增生癌變，占26.67%，與文獻報道基本一致。加之病理形態學上非典型增生和高分化的內膜樣腺癌往往難以鑒別，進一步說明子宮內膜增生與EC有密切的關系。

3.2.2 Ⅱ型EC 漿液性癌是Ⅱ型EC的典型代表，WHO將子宮癌肉瘤歸入Ⅱ型EC。本組資料漿液性癌2例，癌肉瘤1例，占EC的15.79%，與文獻報道所占EC的比例相近［3］。近來有學者提出子宮內膜異型增生(endometrial glanduar dysplasia，EmGD)是Ⅱ型 EC前驅病變，其形態學特征為: EmGD的細胞核異型性程度低于漿液性子宮內膜上皮內癌(endometyail intraepithelial carcinoma，EIC)的癌細胞。目前有兩種EmGD病變，即漿液性和透明細胞性EmGD，分別是漿液性癌和透明細胞癌的癌前病變;分子水平上有p53基因突變和PR/EP丟失［1，4～6］。本組2例漿液性癌，免疫表型p53陽性，PR/EP陰性表達，支持上述觀點。但目前EmGD的診斷尚未在臨床廣泛應用，其重要性有待臨床病理學進一步研究。

子宮癌肉瘤亦稱子宮惡性苗勒管混合瘤(mlignant mixed mullerian tumor，MMMT)，是一種較少見的高度惡性的腫瘤，文獻報道占子宮惡性腫瘤的1.5%。MMMT是由上皮和間葉兩種成分組成，根據間葉成分的不同，又分為同源性和異源性兩種類型，WHO將其歸入特殊類型的Ⅱ型EC［2，7］。本組資料1例子宮癌肉瘤，其癌成分為高分化子宮內膜樣腺癌，肉瘤成分為同源性子宮內膜間質肉瘤;免疫表型:癌成分PCK(+)、肉瘤成分CD10(+)、Vimentin癌和肉瘤成分(+)。有關MMMT的起源問題尚有爭論，一種流行的學說認為，MMMT起源于一種具有多潛能分化的細胞，在受到外界刺激時，這種細胞向腫瘤轉化并可向上皮和間葉兩個方向分化，已有一些免疫組織化學和電鏡的研究支持這一觀點。近來分子水平研究發現，多數MMMT是單克隆性的，因此被認為是化生性癌［2，6、12］。本例癌和肉瘤成分Vimentin均陽性，表明腫瘤細胞具有雙向分化潛能。

3.3 鑒別診斷

3.3.1 子宮內膜樣腺癌與子宮內膜增生鑒別 高分化子宮內膜樣腺癌(Ⅰ級)必須與非典型增生及復雜性增生鑒別。子宮切除標本中若出現肌層浸潤，則易于鑒別。若為診刮標本或無肌層浸潤出現，二者很難鑒別。關于高分化子宮內膜樣癌診斷的形態學標準，綜合文獻報道有以下幾點:①間質浸潤:包括子宮內膜間質消失，間質的纖維結締組織增生性反應，間質水腫或白細胞浸潤等提示宮內膜間質浸潤。②篩狀結構和腺體內的搭橋狀結構沒有間質支持。③腺體融合，腺體間無間質，腺體基底膜相接形成“背靠背”。④復雜的腺體分支和腺體套腺體形成乳頭狀折疊，形成復雜的花邊狀結構。⑤細胞明顯多形性，極向消失，腺體排列紊亂。然而，子宮內膜增生和內膜樣腺癌在形態學、超微結構、生物化學、免疫組織化學和細胞動力學等面代表了一種疾病連續發展過程中的不同階段。兩個病變靠得越近，其形態學的鑒別就越困難。免疫組織化學標記Ki-67和PTEN的高表達對宮內膜樣腺癌的診斷有一定幫助。目前，內膜非典型增生與高分化腺癌的鑒別，金標準仍然是子宮肌層的浸潤［1，6，8］。

3.3.2 子宮內膜樣腺癌與漿液性腺癌的鑒別 子宮內膜樣腺癌隨著分級升高或分化降低，可出現細胞明顯異型性和多形性，但不如漿液性腺癌異型性大，其腺體的管腔狹長或不明顯，核擁擠但排列較整齊，一般不形成明顯的乳頭，很少見管腔內游離細胞。而乳頭狀子宮內膜樣腺癌有乳頭形成，但分化高，細胞形態與漿液性腺癌區別較大。此外，內膜樣腺癌幾乎總伴有內膜增生的病史，鏡下常見增殖內膜殘留，而漿液性腺癌常見萎縮或靜止期子宮內膜。免疫表型:內膜樣腺癌癌ER/PR陽性表達，p53陰性表達，而漿液性腺癌則相反，有助于二者的鑒別診斷［1，6，8］。

3.3.3 子宮漿液性癌與卵巢漿液性癌累及子宮的鑒別 從HE的形態學上二者無法鑒別，診斷子宮原發漿液性癌需符合以下標準:①腫瘤主體在子宮;②卵巢的累及僅限于卵巢門部淋巴管，或僅在顯微鏡下見到卵巢皮質有腫瘤浸潤［8］。免疫組織化學標記，原發于卵巢的(USCP)WT-1陽性，而原發于子宮的漿液性癌多數為陰性，對二者的鑒別有幫助［9］。本組2例子宮漿液性腺癌，主體瘤在子宮，沒有卵巢累及，免疫表型WT-1陰性，與文獻報道的診斷標準一致。

3.3.4 子宮癌肉瘤與非典型息肉樣腺肌瘤的鑒別

二者同屬于上皮和間葉兩種成分混合的腫瘤。癌肉瘤腺體和間質均高度惡性，而非典型息肉樣腺肌瘤腺上皮僅表現為輕到中度非典型性，間質成分呈肌纖維瘤樣改變［1］。免疫組織化學標記Ki-67前者高表達，后者低表達，有助于鑒別診斷。本組1例EC肉瘤HE形態顯示高分化子宮內膜樣腺癌和子宮內膜間質肉瘤兩種組織成分，Ki-67陽性率高達60%，確診為EC肉瘤。

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