多發(fā)性骨髓瘤治療藥Carfilzom ib

多發(fā)性骨髓瘤治療藥Carfilzom ib

多發(fā)性骨髓瘤;carfilzomib;蛋白酶體抑制劑

蛋白酶體抑制劑carfilzomib(商品名:Kyprolis)于2012年7月獲美國FDA批準，用于治療已使用過包括硼替佐米和免疫調節(jié)藥物在內的2種以上治療方案，但在60 d內疾病仍有進展的多發(fā)性骨髓瘤患者。藥理研究表明:該藥可與20S蛋白酶體的含蘇氨酸N－末端活性位點可逆性結合。在用實體瘤和血液腫瘤細胞進行的體外實驗中，carfilzomib表現(xiàn)出抗細胞增殖和促凋亡活性;在用多發(fā)性骨髓瘤、血液腫瘤和實體瘤動物模型進行的體內實驗中也顯示出蛋白酶體抑制活性，并能延遲腫瘤的生長。

本品化學結構式:

CAS:868540－17－4

藥動學給健康受試者單劑量靜脈注射carfilzomib(27 mg·m－2)后測得Cmax和AUC分別為4 232μg·L－1和779μg·h·L－1。多劑量給予本品15、20 mg·m－2后測定不同時間點的AUC和半衰期(t1/2)，結果表明多劑量給予本品不會造成蓄積。不過，當劑量介于20～36 mg·m－2時，AUC呈劑量依賴性增加。劑量為20 mg·m－2時，本品的平均穩(wěn)態(tài)分布容積為28 L。體外研究表明:本品在0.4～4μmol·L－1濃度范圍內與人血漿蛋白的結合率達97%。本品代謝迅速，主要代謝產(chǎn)物為經(jīng)人肝細胞代謝產(chǎn)生的無活性的肽段和二醇代謝物，表明其代謝途徑主要是肽酶裂解和環(huán)氧化物水解。當給藥劑量超過15 mg·m－2時，本品可迅速消除，給藥起始第1 d時的t1/2不足1 h，系統(tǒng)清除率超過肝血流量，達151～263 L·h－1，表明本品可在肝外廣泛地清除，但其在人體內的具體消除途徑尚不明確。

此外，一項在有不同程度腎損傷的多發(fā)性骨髓瘤患者中進行的藥動學研究表明:單或多劑量給予本品時，患者的腎功能對其的消除或AUC均無影響。

臨床研究一項有266名復發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤患者參加的單組、多中心臨床實驗評價了carfilzomib的安全性和有效性。患者入組前至少接受2種藥物治療［包括硼替佐米、沙利度胺和(或)來那度胺］，且對最近1次治療的應答率低于25%或在該次治療60 d內疾病有進展。排除出現(xiàn)以下情況的患者:總膽紅素水平為正常值上限(ULN)的2倍以上、肌酐清除率低于30 mL·min－1、根據(jù)美國紐約心臟病學會(NYHA)制訂的臨床心功能分級標準為Ⅲ～Ⅳ級充血性心衰、入組前6個月內出現(xiàn)過心肌梗死、外周神經(jīng)病變3(或4)級、活動性感染以及胸腔積液。給藥方案如下:在為期28 d的療程內，于每周的前2 d靜脈給予本品，持續(xù)3周，至多12個療程或至疾病進展、出現(xiàn)不可接受的毒性。第1個療程的給藥劑量為20 mg·m－2，其余療程的給藥劑量增至27 mg·m－2。為降低發(fā)燒、寒戰(zhàn)、呼吸困難、肌痛和關節(jié)痛的發(fā)生率及嚴重程度，在第1、2個療程每次給藥前口服或靜脈注射地塞米松4 mg，且若在后續(xù)治療中出現(xiàn)這些癥狀仍需給予地塞米松。該試驗的主要考察指標為總應答率(ORR)，即為完全應答率(CR)、極佳部分應答率(VGPR)和部分應答率(PR)的總和;由獨立評審委員會根據(jù)國際骨髓瘤工作組制定的標準評定。受試者接受治療的療程中位數(shù)為4個，結果顯示:受試患者的ORR為22.9% (95%置信區(qū)間為18.0%～28.5%)，應答持續(xù)時間中位數(shù)(DOR)為7.8個月。

安全性在一項臨床研究中，有526名復發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者接受carfilzomib單劑量治療，或給藥前預先給予地塞米松治療，治療療程中位數(shù)為4個，本品累積劑量中位數(shù)為993.4 mg。結果顯示:最后1次給藥后30 d內因各種原因致死的死亡率達7%，與疾病進展無關的死亡因素為心臟病(n=5)、器官衰竭(n=4)、感染(n=4)、呼吸困難(n=1)和顱內出血(n=1)，還有1名患者死因不明。嚴重不良反應發(fā)生率為45%，其中包括肺炎

(10%)、急性腎衰(4%)、發(fā)熱(3%)和充血性心衰(3%)等。因不良反應導致停藥的比例占15%，主要包括充血性心衰(2%)、心臟驟停(1%)、呼吸困難(1%)、血清肌酐水平升高(1%)和急性腎衰(1%)。

R 979.1