長托寧治療重癥有機磷農藥中毒的心臟保護作用

盧紅元，錢夢勇

(1.陜西省博愛醫院急診科，西安710065;2.西安交通大學第一附屬醫院醫務科，西安710061)

長托寧是一種新型抗膽堿能藥物，其主要作用特點是對M受體作用的選擇性［1］。近年來有關長托寧在臨床上的應用與相關基礎研究越來越多，但有關長托寧治療有機磷農藥中毒時的心臟保護尚未見報道［2-3］。本研究通過實驗研究，具體分析長托寧在救治重癥有機磷農藥中毒中的心臟保護作用。

1 材料與方法

1.1 實驗動物 選擇成年健康SPF級Wistar大鼠90只，雌雄各45只，體重240～260 g，購自軍事醫學科學院。將上述大鼠隨機分為正常對照組、阿托品組與長托寧組，各30只，雌雄各半。

1.2 試劑 敵敵畏有機磷農藥，武漢科諾生物農藥有限公司生產(批號:PD85105.18，生產許可證號: XK10252)。氯解磷定注射液，上海旭東海普藥業有限公司生產(批號:060501)。長托寧，成都力思特制藥股份有限公司生產(批號:H20020606)。阿托品，天津金耀氨基酸有限公司生產(批號:1011111)。

1.3 造模及給藥 阿托品組和長托寧組給予1%的敵敵畏有機磷農藥1 mL灌胃，對照組給予1 mL蒸餾水灌胃，長托寧組染毒后30 min開始給予長托寧結合氯解磷治療，阿托品組染毒后30 min開始給予阿托品結合氯解磷定治療。三組分別于灌胃后24 h處死動物。農藥給藥方法:按160 mg/kg計算，取原液用5%生理鹽水稀釋至1 mL灌胃;長托寧使用方法:染毒30 min后每只大鼠給予長托寧0.1 mg/kg肌內注射，1 h后重復1次，2 h注射1次，其后改為每6小時1次的等量給藥。氯解磷定使用方法:染毒30 min后每只大鼠給予氯解磷定20 mg/kg肌內注射，1 h后重復1次，2 h注射1次，然后改為每12小時1次的等量給藥。阿托品使用方法:染毒30 min后每只大鼠給予阿托品0.1 mg/kg肌內注射，1 h后重復1次，2 h注射1次，其后改為每6小時1次的等量給藥。

1.4 標本檢測 阿托品組與長托寧組于建立中毒模型后(治療前)與藥物治療后在下腔靜脈穿刺取血約5 mL，離心后取血清，采用國產恒拓BTS-330型全自動生化分析儀測定血清心肌酶各指標與血清膽堿酯酶(serum cholinesterase，CHE)的變化。處死動物，取大鼠肺臟、腎臟、肝臟甲醛固定后作組織病理學檢測。

1.5 統計學方法 采用SPSS 20.0軟件進行統計分析，計量資料用均數±標準差)表示，組內治療前后比較采用配對t檢驗，多組比較采用單因素方差分析，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組大鼠心肌酶的變化 與對照組比較，阿托品組與長托寧組治療前的血清肌酸激酶同工酶(CK-MB)、門冬氨酸氨基轉移酶(AST)、肌酸激酶(CK)、乳酸脫氫酶(LDH)水平明顯升高(P＜0.05);與治療前比較，治療后阿托品組與長托寧組CK-MB、AST、CK、LDH水平明顯下降，長托寧組下降幅度更大，差異有統計學意義(P＜0.05)(表1)。

表1 不同組別治療前大鼠血清心肌酶各指標變化 (U/L)

2.2 三組大鼠CHE的變化 與對照組比較，阿托品組與長托寧組大鼠治療前CHE活力明顯降低(P＜0.05);與治療前比較，治療后阿托品組與長托寧組CHE活力均明顯上升，且長托寧組上升幅度高于阿托品組(P＜0.05)(表2)。

表2 不同組別治療前大鼠血清CHE的變化 (U/L)

2.3 病理學改變 治療后阿托品組、長托寧組肺損傷明顯減輕，主要表現為肺泡腔大量水腫液、毛細血管充血(圖1、2)。

圖1 阿托品組治療后肺組織病理圖

圖2 長托寧組治療后肺組織病理圖

3 討論

有機磷農藥大多屬于磷酸脂類或硫代磷酸脂類化合物，是目前應用最廣泛的殺蟲藥。對人畜的毒性主要是通過抑制CHE的活性，使乙酰膽堿不能分解，導致先興奮后抑制最終衰竭的一系列的毒蕈堿樣癥狀和中樞神經系統等癥狀［4-5］。本研究結果顯示，阿托品組與長托寧組大鼠治療前心臟損傷主要表現為心肌細胞充血水腫、灶性變性以及心肌細胞間質水腫等，與相關臨床資料符合。

有機磷農藥中毒的治療除一般急性農藥中毒的治療措施外，也應對多元毒物的解毒抗毒統籌兼顧，不可治此傷彼［6］。長托寧可選擇性作用于M2、M3和N1、N2受體亞型，對中樞神經系統起作用［7］。有研究顯示，長托寧能夠較好地拮抗有機磷毒物中毒引起的中樞中毒癥狀，同時不增加不良反應［8-9］。CK-MB、AST、CK、LDH是心臟受損的標志物，其濃度變化可反映心肌受損程度。由于CHE半衰期短，因此是肝內損害時一種極為敏感的指標，可反映肝細胞的合成功能，用于估計肝的儲備功能和肝病的預后［10］。

本研究研究結果表明，阿托品組與長托寧組AST、LDH、CK、CK-MB治療后均明顯下降，尤其是長托寧組的下降幅度更大(P＜0.05)，且兩組CHE活力治療后都有明顯上升，長托寧組上升幅度高于阿托品組(P＜0.05)。組織病理學檢測結果表明，治療后兩組肺損傷明顯減輕，主要表現為肺泡腔大量水腫液及紅細胞漏出，毛細血管充血等。綜上所述，長托寧可使CHE較快恢復，同時可以明顯降低中毒大鼠血清心肌酶各指標的水平，減輕臟器損害，值得推廣。

［1］ 陳立秋.基層醫院農藥中毒的診治及預防［J］.中國當代醫藥，2011，10(32):25-27.

［2］ 劉毛毛，劉蘋，吳錫南，等.氯氰菊酯和甲基對硫磷混配對大鼠生殖發育的影響［J］.環境與職業醫學，2007，24(1):49-51.

［3］ 王靜林，劉蘋，吳錫南，等.出生前氯氰菊酯與甲基對硫磷暴露對大鼠腦細胞DNA損傷的探討［J］.衛生研究，2007，36(3): 361-363.

［4］ 王會芳，許煥芝，趙瑞芹，等.有機磷農藥中毒救護體會［J］.臨床合理用藥雜志，2011，45(8):114-116.

［5］ 郭美玲，劉明舟，歐向陽.鹽酸戊乙奎醚的藥理作用和臨床應用進展［J］.中華臨床醫學研究雜志，2007，13(13): 1920-1921.

［6］ 宋祖軍，郭亮，余厚友，等.長托寧對急性有機磷中毒的治療作用［J］.世界急危重病醫學雜志，2004，1(10):261-263.

［7］ 黃金祥，趙金垣，徐麥玲，等.急性混配農藥中毒的臨床研究［J］.中國工業醫學雜志，2001，14(5):258-262.

［8］ 陳勇鳴，應雋，王祥瑞.長托寧和阿托品對老年人心率變異性影響的比較［J］.中華新醫學，2004，5(8):2020-2022.

［9］ 張玲，菅向東，金立元，等.血清肌鈣蛋白I和肌酸激酶同工酶在急性有機磷農藥中毒心肌損害診斷中的價值［J］.中華勞動衛生職業病雜志，2007，25(8):423-424.

［10］ Luolomirsky A，Klcin H.Q-T prolongation and polymorphous("torsade de pointes")ventricular arrhythmias associated with organophosphorus insecticide poisoning［J］.Am J Cardiol，1982，49(7): 1654-1659.