吉西他賓和奧沙利鉑聯合化療治療耐藥性卵巢上皮癌的臨床分析

方晏平 吳玉萍

武漢市江夏區第一人民醫院婦產科，湖北武漢 430200

體外研究發現吉西他賓和奧沙利鉑具有協同作用，二者聯合化療對于耐藥性的卵巢癌患者可能提供更加有效的治療[1]。我院共收治耐藥性卵巢癌患者25例，均給予吉西他賓1 000 mg/m2、奧沙利鉑100 mg/m2化療，療程間隔21 d。 其中接受≥2個療程聯合化療方案的21例納入本研究，并對其療效及化療副作用進行回顧性分析。現報道如下：

1 資料與方法

1.1 納入和排除標準

選擇2007年7月～2011年5月在我院婦科經過腫瘤細胞減滅術和紫杉醇+卡鉑方案一線化療后耐藥的卵巢癌患者，共25例。

納入標準：①術后病理檢查已確診為卵巢癌，經治療后出現對以鉑類藥物為主的化療方案耐藥的患者。耐藥是指患者對初期的化療有反應，但是在完成化療6個月及相對短時間內證實病情復發。②患者一般狀況進行Kanofsky評分后確認大于70分。③患者重要臟器如心、肝、腎等功能良好，近1個月內未接受手術及其他放化療。④告知患者研究內容，征詢患者同意且簽署同意書。⑤研究對象有條件隨訪。⑥生存時間預計大于3個月。⑦接受聯合化療方案大于2個療程。

排除標準：①曾用多柔比星化療且總量大于350 mg/m2。②同時合并非卵巢癌的惡性腫瘤。③有嚴重重要臟器功能障礙或精神疾病等。

1.2 一般資料

共有21例患者符合條件納入本研究。研究對象的中位年齡為53歲（35～78歲），進行了滿意的腫瘤細胞減滅術患者共10例，欠滿意的腫瘤細胞減滅術患者11例；病理類型：卵巢黏液性腺癌12例，漿液性腺癌6例，透明細胞癌2例，混合性上皮性癌1例；病理分級：G27例，G314例；按國際婦產科聯盟的標準（2000年）手術病理分期：Ⅰ期l例，Ⅱ期1例，Ⅲ期15例，Ⅳ期4例；患者血清腫瘤標志物水平檢測：CA125 水平升高19例，CP2 水平升高10例，CA199 水平升高9例。21例患者共接受聯合化療方案80個療程，中位療程數為4個（2～7個），其中，8例患者給予一線化療后接受認可吉西他賓和奧沙利鉑聯合化療方案，7例患者于二線化療后接受此化療方案，6例患者于三線和四線化療后接受此化療方案。

1.3 方法

1.3.1 化療方案 第1 天和第8 天給予吉西他賓1 000 mg/m2，吉西他賓溶于250 mL生理鹽水，100 min滴入；奧沙利鉑100 mg/m2在第1 天給藥，溶于5%的250 mL葡萄糖，在吉西他賓給藥150 min后給藥。所有患者均常規行止吐治療。如果血細胞計數（嗜中性粒細胞＞1.5 ×109/L和血小板＞100 ×109/L）達到正常，非造血系統毒性＜1 級，即以21 d為1個周期。每次化療后7～10 d復查血常規。

1.3.2 療程和計量調整 如果病情穩定或者化療副作用可以耐受，治療至少進行6個療程以上，如果患者病情部分緩解，治療須持續進行完全緩解或者病情出現進展。終止化療的指征：病情完全緩解，或病情進展，或出現嚴重的化療副作用，或患者要求治療停止。

1.4 觀察項目

每完成2個療程的治療后進行療效評估，包括血清腫瘤標志物（CA125、CP2、CA199 等）檢測，影像學（CT、X 線及超聲）檢查以及婦科檢查在內的身體檢查。化療結束后每2個月隨診1次，包括常規的婦科檢查、胸部X線片、盆腹腔彩超及CT檢查。總生存時間系指患者自化療開始至死亡的時間。腫瘤無進展時間系指患者接受吉西他賓和奧沙利鉑聯合化療至腫瘤出現進展的時間。

1.5 判定標準

1.5.1 療效判定標準 根據世界衛生組織實體腫瘤療效評價標準對有可測量病灶者進行評價[2]，治療結果分為以下4 類：病情進展、病情穩定、部分緩解和完全緩解，其中后兩類為有效。按照國際婦科癌癥組（GCIG）標準對無可測量病灶者進行評價[3]，根據血清CA125 水平評估，如果患者血清CA125基礎水平＞100 μ/L時，CA125 水平下降＞50%且持續28 d以上，視為治療有效。

1.5.2 副作用判定標準 所有副作用及主要觀察指標按照世界衛生組織抗癌藥物副作用的分級標準進行評價。

2 結果

2.1 化療療效

完全緩解10例（47.6%），部分緩解6例（28.6%），病情穩定 l例（4.8%），病情進展 4例（19.0%），有效率達 76.2%。原發性卵巢癌鉑類藥物耐藥的有效率達60%，繼發性卵巢癌鉑類藥物耐藥的有效率達87.5%。聯合化療后患者總生存時間的中位數為30.7個月（1～72個月），無腫瘤進展時間的中位數為 11.3 個月（1～34 個月）。

2.2 化療的主要副作用

2.2.1 血液學副作用 中性粒細胞減少伴發熱1例，在給予對癥治療后緩解；血小板減少伴自發性牙齦出血1例，給予輸注濃縮血小板和對癥治療后緩解。共21 位患者的80個療程過程中，Ⅲ～Ⅳ度血液學副作用的發生率為31.3%（25／80）。其中，血小板減少癥的發生率為7.5%（6／80），中性粒細胞減少癥的發生率為 26.3%（21／80）。

2.2.2 非血液學副作用 惡心、嘔吐等常見的副作用在21例患者的80個療程中的發生率為100%（80／80），淺表靜脈炎的發生率為28.8%（23／80），周圍神經毒性反應的發生率為37.5%（30／80），過敏和皮疹的發生率為 13.8%（11／80）。 其他非血液學副作用包括脫發（100%，80／80）、腹瀉（12.5%，10／80）、藥物性肝損害（3.8%，3／80）等。

3 討論

對于進展期的腫瘤確定新的聯合化療藥物以提高抗腫瘤的能力并降低化療毒性是卵巢癌治療的研究熱點。本研究顯示，吉西他賓和奧沙利鉑聯合化療有效率達76.2%。原發性卵巢癌鉑類藥物耐藥的有效率達60%，繼發性卵巢癌鉑類藥物耐藥的有效率達87.5%。其他化療藥物：脂質體阿霉素或托普替康和泰素周療，或單用吉西他賓，這些化療方案取得有效率是10%～20%[4]。

目前使用的臨床試驗的化療方案是源于Mavroudis[5]的Ⅰ期臨床研究，在實體癌吉西他賓1 000～1 600 mg/m2在第1天，第8 天，聯合奧沙利鉑60～120 mg/m2 在第8 天，21 d為1個周期。本研究的化療方案在患者中對于出現的副作用是可以忍受的，主要的毒性反應是神經毒性。3周1次的化療周期可以使用治療劑量，93%的計劃周期可以使用計劃的劑量。處理延遲的主要原因是造血系統的毒性。非造血毒性是嘔吐和感覺異常，如早期報道吉西他賓和奧沙利鉑聯合化療的副作用一樣。沒有出血和罕見的敗血癥（3%），只有2例患者需要輸血小板。消化系統的毒性反應早期以抗嘔吐的藥物處理時有效的。因為奧沙利鉑沒有腎毒性，化療可以在門診進行。

兩個主要的化療方案已經報道吉西他賓和奧沙利鉑聯合化療，每2周1次或每3周1次（吉西他賓在第1 天、第8天給藥）[6]。如果造血系統毒性3～4 級時，在3周療程似乎是更多（＞40%，2周療＜20%），而2～3 級的外周神經毒性在2周療程中出現更多（＞20%，3周療＜10%），給醫生和患者選擇合適的化療方案，以應對更早的毒性反應和及早處理副作用。

綜上所述，本研究吉西他賓和奧沙利鉑聯合化療方案治療耐藥型卵巢癌效果較好。由于病例數不多，尚需擴大樣本量，并進行多中心隨機對照研究，同時進一步研究最佳給藥劑量，連續或同時給藥。

[1] Raymond E，Faivre S，Chaney S，et al.Cellular and molecular pharmacology of oxaliplatin[J].Mol Cancer Ther，2001，1（3）：227-235.

[2] Therasse P，Arbuck SG，Eisenhauer EA，et al.New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors[J].J Natl Cancer Inst，2000，92（3）：205-216.

[3] Rustin GJ，Nelstrop AE，Tuxen MK，et al.Defining progression of ovarian carcinoma during follow-up according to CA 125：a north thames ovary group study[J].Ann Oncol，1996，7（2）：361-364.

[4] Weissman CH，Reynolds CH，Neubauer MA，et al.A phase Ⅲ randomized trial of gemcitabine-oxaliplatin versus carboplatin-paclitaxel as first-line therapy in patients with advanced non-small cell lung cancer[J].J Thorac Oncol，2011，6（2）：358-364.

[5] Mavroudis D，Kourousis C，Kakolyris S，et al.Phase I study of the gemcitabine/oxaliplatin combination in patientswith advanced solid tumors：a preliminary report[J].Semin Oncol，2000，27（3）：25-30.

[6] Ray-Coquard，B Weber，J Cretin，et al.Gemcitabine-oxaliplatin combination for ovarian cancer resistant to taxane-platinum treatment：a phaseⅡstudy from the GINECO group [J].British Journal of Cancer，2009，100（1）：601-607.