肺癌化療嚴重藥品不良反應的危險因素分析

王曉輝，吳 斌，劉 瑾，朱 珺＊

（1.上海交通大學醫學院附屬胸科醫院藥劑科，上海200030；2.上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院藥劑科，上海200001）

近50年來，世界上很多國家的肺癌發病率和病死率呈急劇上升趨勢。對我國居民第三次死因調查發現，肺癌已居我國居民腫瘤死因的首位，病死率與20世紀90年代相比增長了75.83%［1］。對32項隨機臨床試驗的Meta分析表明，與最佳支持治療相比，標準化療方案在延長晚期肺癌病人的生存期方面仍有顯著優勢［2］。但是抗腫瘤藥有骨髓抑制、胃腸道反應等多方面藥品不良反應（ADRs），對病人的體力恢復、飲食、免疫功能、對感染的抵抗力，以及綜合身體素質均有損傷，嚴重影響病人的生活質量，甚至可能由于ADRs中斷治療計劃［3］。嚴重ADRs是導致化療藥物減小劑量和停藥的主要原因，某些不可逆的ADRs可能導致病人死亡。本研究對肺癌病人嚴重ADRs的相關因素進行分析，以期為臨床肺癌化療提供參考。

1 資料和方法

1.1 資料來源 研究對象為隨機抽取2008年9月至2011年3月在上海交通大學醫學院附屬胸科醫院接受化療的236例肺癌病人，要求病例資料完整，均為住院化療且住院次數≥2次。按照美國國立癌癥研究所通用毒性評判標準（National Cancer Institute common toxicity criteria，NCI－CTC）3.0對 ADRs進行分級，本研究把Ⅲ～Ⅳ級ADRs定義為嚴重ADRs。

1.2 研究方法 采用Logistic回歸分析，對每位病人的各項臨床資料作變量賦值如下：設定因變量為y，表示是否發生嚴重ADRs（未發生＝0，發生＝1）。設定自變量為x，x＝（x1、x2、x3、x4、x5、x6、x7、x8、x9、x10、x11、x12），分別代表不同的相關因素。x1代表是否為老年病人（即年齡≥70歲），否＝0，是＝1；x2代表性別，男性＝0，女性＝1；x3代表身體質量指數（BMI，為數值變量）；x4代表肺癌的病理分型，非小細胞肺癌＝0，小細胞肺癌＝1；x5代表肺癌分期，Ⅰ期＝0，Ⅱ期＝1，Ⅲ期＝2，Ⅳ期＝3；x6代表是否有放療史，否＝0，是＝1；x7代表是否有肺癌手術史，否＝0，是＝1；x8代表肝功能損害，否＝0，是＝1；x9代表腎功能損害，否＝0，是＝1；x10代表是否同時患有多種疾病且服用多種藥物，否＝0，是＝1；x11代表是否患有低蛋白血癥，否＝0，是＝1；x12代表貧血，否＝0，是＝1。依據每位病人入院時的基本情況，對因變量和自變量進行賦值，結果見表1。

表1 病人一般情況賦值表Table 1 Assignment of general conditions of the patients

2 結 果

2.1 病例的基本情況 236例病人共住院化療1 062人次，平均每人住院化療（4.50±2.11）次，其中112例病人在化療過程中發生嚴重ADRs 219人次，包括骨髓抑制179人次（Ⅲ度136人次，Ⅳ度43人次），消化系統ADRs 32人次（Ⅲ度25人次，Ⅳ度7人次），乏力、涉及皮膚ADRs、心臟ADRs、肝臟ADRs各1人次，其他ADRs 2人次，均為Ⅲ度。由于本研究為回顧性研究，追溯病歷中僅對骨髓抑制和消化系統ADRs的記錄較詳細，且其他類型ADRs例次較少，因此僅針對骨髓抑制和消化系統ADRs（共211例次）做數據分析。236例肺癌病人中有78例（33.05%）女性，158例（66.95%）男性，年齡34～80歲（58.74±9.76）歲。63例（26.69%）病人同時患有其他疾病且服用多種藥物，其他疾病以高血壓、冠心病和糖尿病最為常見。236例病人經病理組織學和（或）細胞學確診為非小細胞肺癌183例（77.54%），其余為小細胞肺癌；以晚期肺癌病人為主：Ⅳ期120例（50.85%），Ⅲb期56例（23.73%），Ⅲa期31例（13.14%）。

表2 病人的基本情況統計分析結果Table 2 Statistical results of basic conditions of the patients

2.2 基本情況自變向量分析結果 對病人的各項臨床資料作變量賦值及統計學分析（見表2）。分析結果發現，是否為老年病人、性別、肝功能損害、腎功能損害，以及是否同時患有其他疾病且合用多種藥物被納入Logistic方程，說明這5項指標的變化會對病人發生嚴重ADRs的風險性產生影響，因此將其作為嚴重ADRs的危險因素。OR值越大，表明該因素與嚴重ADRs的相關性越強。

2.3 統計學模型檢驗概率值 以表2中的相關變量信息建立Logistic回歸方程，預測發生嚴重ADRs的陰性正確率為74.4%（96／129），陽性正確率為63.4%（52／82），總體正確率為70.0%。

3 討 論

本研究將老年病人、女性、肝功能損害、腎功能損害，以及合并基礎疾病且服用多種藥物這5個指標作為肺癌病人化療所致嚴重ADRs的風險因素，分析原因如下。（1）年齡因素：年齡相關的藥效學和藥動學改變能夠增加ADRs的危險性［5］。個體遺傳、生活習慣和環境差異導致隨著年齡增加，不同病人之間的異質性增大，同時患有多種疾病的發生率增高，對化療的耐受性降低，故發生嚴重ADRs的可能性增加。（2）性別因素：性別對藥物代謝和藥物療效均有一定的影響，一般情況下，女性對藥物更敏感，發生ADRs的概率更高，程度更為嚴重。（3）肝、腎功能：肝、腎功能損害病人發生嚴重ADRs的風險比分別為4.618和2.220。大多數的細胞毒性藥物通過肝臟代謝，包括藥物的滅活和藥物前體激活。當化療病人肝功能受損時，可能導致化療藥物藥效降低，使血液系統和非血液系統ADRs發生率增加［6］。例如，膽紅素升高伴有或不伴有轉氨酶升高的病人會使多西他賽清除率降低12%～27%，從而導致中性粒細胞減少，黏膜炎和病死率升高［7］。約50%的抗癌藥物以未經處理的藥物原形或活性代謝產物形式被排泄入尿液，當腎功能受損時，腎臟清除率降低，會導致藥物在體內累積，鉑類金屬絡合物特別是順鉑在體內累積會導致急性或慢性腎衰竭［8］。腎功能異常的病人應用鉑類藥物時，發生嚴重ADRs的風險大大增加。（4）同時患有多種疾病且服用多種藥物：該因素導致嚴重ADRs發生風險比為2.083。當病人合并其他基礎疾病時，身體素質、體力和免疫功能降低，聯用藥物種類越多，藥物間相互作用越復雜，從而影響化療藥物的代謝和排泄，增加ADRs的發生率和嚴重程度。

Logistic回歸分析中自變向量的回歸系數可能為負值，風險比可能＜1。需要特別說明的是，進行Logistic分析是將每位病人發生嚴重ADRs的風險與各種情況下所有化療病人的平均風險進行比較。平均風險并不是指單一情況下的所有病人發生嚴重ADRs風險比的平均值，而是指各種情況下，比如化療藥物單用或者聯合用藥，或者應用不同化療藥物時的平均風險。未納入回歸方程的因素產生的風險與平均風險無差別，回歸系數＞0的因素其風險＞平均風險，回歸系數＜0的因素其風險＜平均風險。因此，應將所有藥物放在一個整體中進行比較，得出各類因素對化療病人發生嚴重ADRs風險性的相關性大小。

由于本研究選取的病例均為接受過兩次以上化療的肺癌病人，化療藥物的ADRs在藥品說明書中已有相關數據，并且相關研究證明常用化療方案ADRs發生率之間的差異無統計學意義，因此本研究未對化療頻次和化療藥物品種做相關分析。由于本研究是回顧性研究，對ADRs的判斷主要依靠查閱病歷來完成。有記錄的ADRs主要為骨髓抑制和胃腸道反應，其他發生率較高的ADRs由于對病人的影響較?。ㄈ缑摪l、乏力），或發生較晚，直至病人出院后才做相應的檢查（如肝、腎功能損害），因此在病歷中記錄較少，從而導致本研究存在一定的局限性，分析結果有一定的偏倚。

ADRs是藥物所固有的，與藥物本身性質及病人個體因素有關，具有個體差異，其影響因素也是多方面的。本研究結果表明，病人的性別，年齡，肝、腎功能，以及合并疾病和聯合用藥與嚴重ADRs的發生率有正相關性。所有肺癌化療病人均具有較高的嚴重ADRs風險比，對存在上述危險因素的病人，化療時應格外注意藥物劑量，監測血藥濃度和肝、腎功能，以減少嚴重ADRs的發生。

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