第三代頭孢菌素臨床應用的定位

孟現民，沈銀忠，張永信

（1.復旦大學藥學院臨床藥學與藥事管理教研室，上海201203；2.復旦大學附屬公共衛生臨床中心藥劑科，上海201508；3.復旦大學附屬公共衛生臨床中心傳染病科，上海201508；4.復旦大學附屬華山醫院傳染病科，上海200040）

第三代頭孢菌素自20世紀80年代起逐步進入臨床并得到廣泛應用，但同時諸如肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌等G－菌對第三代頭孢菌素的耐藥率，及產超廣譜β－內酰胺酶（extended－spectrumβ－lactamases，ESBLs）菌株的檢出率也逐年增高。由于產ESBLs的菌株往往攜帶多重耐藥基因，表現在不僅對β－內酰胺類抗菌藥物耐藥，而且對氨基糖苷類、喹諾酮類抗菌藥物也耐藥，給臨床治療帶來極大的困難。鑒于以上原因，部分醫師在治療以G－菌感染為主的疾病時，往往傾向于選擇β－內酰胺酶抑制劑復合制劑或碳青霉烯類等新型的抗菌藥物，而輕視了第三代頭孢菌素應有的臨床價值。本文對第三代頭孢菌素從藥物品種、優缺點、各品種特點、主要致病菌的耐藥情況以及臨床定位等方面進行梳理，希望在抗菌藥物研發速度趨緩的大背景下，充分發揮現有第三代頭孢菌素品種的作用，更好地造福于病人。

1 第三代頭孢菌素品種簡介

第三代頭孢菌素多為20世紀80年代初開發、進入臨床應用的產品，注射劑品種主要有頭孢噻肟（cefotaxime）、頭孢他啶（ceftazidime）、頭孢曲松（ceftriaxone）、頭孢哌酮（cefoperazone）、頭孢唑肟（ceftizoxime）、頭孢匹胺（cefpiramide）、頭孢地秦（cefodizime）、頭孢甲肟（cefmenoxime），以及頭孢磺啶（cefsulodin）等。國內常用的第三代頭孢菌素品種主要是頭孢噻肟、頭孢他啶、頭孢曲松和頭孢哌酮4種。頭孢噻肟對腸桿菌科細菌的作用較強，但對銅綠假單胞菌等的作用較差，在體內代謝后抗菌作用減弱，故嚴重感染時用藥劑量需加大。國內部分地區由于該藥臨床應用時適應證過寬，不合理使用普遍，導致近年來耐藥菌株已明顯增多。頭孢他啶對銅綠假單胞菌、沙雷菌屬等的作用較強，對不動桿菌屬具有一定的抗菌活性，用于某些免疫缺陷者的感染治療有一定療效，臨床價值較高。頭孢曲松的抗菌作用介于上述兩個品種之間；透過血腦屏障的濃度居頭孢菌素首位；其消除半衰期長達8h，故每日只需給藥1～2次，用藥依從性好；40%的藥物自膽汁排泄，適用于肝膽系統與中樞神經系統（CNS）細菌感染，肝、腎功能不全者使用也較為安全；不良反應主要表現為對腸道正常菌群有影響；應避免與含鈣制劑同時用藥。頭孢哌酮對銅綠假單胞菌、沙雷菌屬的作用僅次于頭孢他啶，對其他G－菌的作用不如其他第三代頭孢菌素品種；對β－內酰胺酶不穩定；約70%的藥物自膽汁排泄，故更適用于肝膽系統感染及腎功能不全者感染；該藥難以透入腦脊液，通常不用于CNS感染；易引起腸道菌群紊亂；大劑量長期使用可造成凝血功能障礙，易引起各種出血反應；此外少數病人使用后出現戒酒硫樣反應［1］。

國內應用較少的第三代頭孢菌素有頭孢唑肟、頭孢匹胺、頭孢地秦等，這些品種雖然各有一定特點，但與上述經典品種相比并無質的飛躍，且價格較貴，故臨床應用受限。頭孢唑肟與頭孢噻肟相似，但在體內不代謝，半衰期稍長。頭孢匹胺的分子結構與藥理特點與頭孢哌酮類似，對銅綠假單胞菌的作用更優，但對腸桿菌科細菌的作用稍差。頭孢地秦與頭孢噻肟相似，而銅綠假單胞菌、腸桿菌屬、陰溝桿菌、枸櫞酸桿菌、不動桿菌、表皮葡萄球菌、糞腸球菌等對其耐藥；但該品種具有免疫反應調節作用，在體內外均證實可刺激吞噬細胞殺菌功能，促進炎癥細胞趨化作用和CD4＋細胞數增多，然而現有的臨床資料尚未充分證實該品種對免疫缺陷者感染的療效優于其他第三代頭孢菌素品種。

第三代頭孢菌素口服品種主要有頭孢克肟（cefixime）、頭孢布烯（ceftibuten）、頭孢地尼（cefdi－nir）、頭孢他美酯（cefetamet pivoxil）、頭孢特侖酯（cefteram pivoxil）、頭孢泊肟酯（cefpodoxime proxetil）和頭孢托侖匹酯（cefditoren pivoxil）等。主要用于可口服給藥的腸桿菌科細菌所致的呼吸道、泌尿道、膽道等感染，或靜脈使用第三代頭孢菌素奏效后改口服維持的藥物。以上品種哪個為優，尚缺乏雙盲對照橫向比較的資料。

2 第三代頭孢菌素的特點

第三代頭孢菌素與其他類別的抗菌藥物相比，具有眾多優良的藥理學特點和其他方面的優勢，這也是臨床醫師廣泛選用的重要原因。概括而言，其主要特點或優勢有如下幾點：（1）抗菌譜廣，對G－菌活性強，可覆蓋腸桿菌科細菌，部分品種如頭孢他啶與頭孢哌酮對銅綠假單胞菌的殺菌作用較強。對G＋菌有一定活性，雖不及第一代、第二代頭孢菌素活性強，但對耐青霉素或中介耐藥的肺炎鏈球菌作用良好。這些恰恰符合近20多年臨床致病菌一直以G－菌為主的實際需要。（2）藥物的組織分布好，血漿t1／2β較長，適用于多個系統的細菌感染。頭孢曲松、頭孢噻肟、頭孢他啶進入腦脊液的量較高，可用于CNS感染的治療。膽汁中濃度以頭孢哌酮最高，頭孢曲松次之。（3）對β－內酰胺酶，包括青霉素酶和頭孢菌素酶有很高的穩定性；適用于產酶菌株（產ESBLs菌株除外）所致感染。（4）作用靶位在細菌的細胞壁，故大多數品種毒性低微，對腎臟、肝臟無明顯毒性，大多可用于小兒、老人、孕婦等特殊人群。（5）第三代頭孢菌素引起過敏反應特別是過敏性休克的發生率明顯低于青霉素類，必要時可慎用于青霉素一般過敏者。（6）國產仿制品的大規模生產，致多數第三代頭孢菌素品種的價格低廉，病人用藥經濟壓力相對較小［2］。

第三代頭孢菌素絕大多數為靜脈注射給藥，注射劑型在各種注射用稀釋液中比較穩定。由于頭孢菌素系繁殖期殺菌藥，只在細胞分裂后期細胞壁形成的短時間內有效，故通常需將藥物溶于100ml輸液中于0.5～1h滴完，以短時間內形成較高的血藥濃度。與靜止期殺菌藥（如氨基糖苷類和多黏菌素）聯合有良好協同作用［3］，但不宜配入同一溶液；而與快效抑菌藥（四環素類、氯霉素、大環內酯類）可能產生拮抗現象；與慢效抑菌藥（磺胺類與環絲氨酸等）合用相互之間多無重要影響。頭孢菌素屬時間依賴性抗菌藥，大多數品種應分次給藥以獲得良好療效。頭孢克肟、頭孢布烯口服一般可12h1次或24h 1次給藥。近年開發出某些口服品種的緩釋制劑，給藥次數可適當減少，血藥濃度仍保持較長的超過最低抑菌濃度（MIC）的時間，從而增加了用藥依從性。

第三代頭孢菌素也存在一些缺點，這同樣應引起臨床醫師的注意。大多數第三代頭孢菌素抗菌譜廣，但對腸球菌屬和脆弱擬桿菌作用甚微，通常不適用于相應的細菌感染，也不適用于耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）、產ESBLs的G－桿菌等感染。有青霉素過敏性休克或即刻反應史者仍應避免選用。部分品種尤其是進口品種價格較青霉素類、氟喹諾酮類等常用抗菌藥明顯為貴。頭孢哌酮等分子結構中含四氮唑的品種可影響病人的凝血功能，應予以重視。第三代頭孢菌素大劑量長療程使用容易造成二重感染，并誘導產生ESBLs菌株等耐藥菌株的出現與擴散［4］，譬如耐萬古霉素腸球菌（VRE）、產ESBLs的肺炎克雷伯菌、耐β－內酰胺類的不動桿菌、艱難梭狀芽孢桿菌的出現即與第三代頭孢菌素長期使用有一定的相關性［5］。另有學者指出，第三代頭孢菌素的廣泛使用，是G－菌產生多重耐藥的一項獨立危險因素［6］。

3 第三代頭孢菌素的主要不良反應

臨床報道的第三代頭孢菌素常見的藥品不良反應（ADRs）與其他頭孢菌素相仿，主要有過敏反應、凝血功能障礙、戒酒硫樣反應、消化系統反應等方面；其他尚可見眩暈，血液學檢查異常，味覺障礙，肝、腎功能異常等少見的不良反應［7］。

3.1 過敏反應 過敏反應同樣是第三代頭孢菌素的常見不良反應，主要表現為皮疹、藥物熱、哮喘等，嚴重者可致過敏性休克，甚至死亡。需注意的是對青霉素過敏者有10%～30%對頭孢菌素過敏。2011年國家藥品不良反應監測年度報告顯示，全年145 769份新的或嚴重不良反應報告中抗感染藥占44.9%，而前3名的品種分別是頭孢曲松注射劑、頭孢哌酮／舒巴坦注射劑和頭孢噻肟注射劑，頭孢曲松所致過敏性休克比例也居首位［8，9］。這一結果主要與國內臨床過多選用第三代頭孢菌素有關，同時提示過分強調低價而忽視產品的純度等質量問題同樣存在隱患。由于頭孢菌素與青霉素致敏介質類似，可發生不完全交叉過敏反應。使用第三代頭孢菌素過程中若發生過敏性休克，可參照青霉素所致休克的搶救方法處理。

3.2 凝血功能障礙 頭孢哌酮等頭孢菌素化學結構中具有N－甲基硫代四唑基團者，可致凝血酶原時間延長或導致出血，氧頭孢烯類中的拉氧頭孢等曾被誤列為第三代頭孢菌素，而拉氧頭孢是影響凝血功能最為突出的抗菌藥，故臨床不推薦使用。導致凝血酶原時間延長和出血的主要原因是體內維生素K的異常消耗：一方面N－甲基硫代四唑基團在體內代謝會消耗維生素K；另一方面廣譜第三代頭孢菌素可抑制腸內的正常菌群，使腸內菌群紊亂，影響維生素K的吸收。已有頭孢哌酮、頭孢曲松等致病人凝血酶原時間延長和出血的報道。在應用這些藥物時，應密切觀察凝血酶原時間變化，注意消化道是否有出血傾向，必要時給予維生素K加以糾正。

3.3 戒酒硫樣反應 分子結構含有N－甲基硫代四唑基團的頭孢菌素還有戒酒硫樣反應的副作用，尤以頭孢哌酮為顯著。即用藥時若飲酒，由于藥物抑制乙醛脫氫酶，使乙醇轉為乙醛后難以進一步代謝，造成乙醛蓄積體內，引起面紅、心動過速、惡心、嘔吐、大汗、視物模糊、低血壓、呼吸困難、神志模糊等反應，又稱“雙硫醒”反應。建議應用此類頭孢菌素期間及停藥后7d內禁酒，同時避免服用含乙醇的飲料，并避免與任何含有乙醇成分的藥物配伍。

3.4 消化系統反應 胃腸道反應為第三代頭孢菌素類藥物常見的不良反應，主要表現為腹痛、腹瀉、惡心和嘔吐，發生率為3.6%～10.8%。作為廣譜抗菌藥，長期使用第三代頭孢菌素易使體內正常菌群發生改變，引起耐藥菌株及真菌大量繁殖，導致二重感染，其感染率為2%～15%。腸球菌所致二重感染發生率較高。偽膜性腸炎的發生率也呈遞增趨勢，主要由難辨梭狀芽孢桿菌過度生長所導致，一旦出現可口服甲硝唑或萬古霉素處理。

4 細菌對第三代頭孢菌素的耐藥機制

細菌耐藥性增加與使用抗菌藥物的量和頻率有直接關系。隨著第三代頭孢菌素在臨床上的廣泛應用，細菌對第三代頭孢菌素的耐藥情況日益嚴峻，而其耐藥機制主要是產ESBLs。ESBLs是由細菌染色體、質粒和轉座子編碼產生的一組酶，它們可水解β－內酰胺環，所以許多青霉素類、頭孢菌素類等會因此失去療效。ESBLs種類繁多，最多見的是TEM、SHV和CTX－M族。TEM是大腸埃希菌最常見的β－內酰胺酶，SHV是肺炎克雷伯菌最常見的β－內酰胺酶，而CTX－M型酶以對頭孢他啶、頭孢噻肟高水平耐藥為主要表型特征。另外，質粒及轉座子攜帶β－內酰胺酶基因在不同細菌之間進行轉移，是引起細菌對第三代頭孢菌素耐藥性廣泛傳播的重要機制［10］。文獻報道國外部分地區ESBLs以SHV、TEM型多見［11］，而我國以SHV型和CTX－M型（如CTX－M－3、CTX－M－14）為主［12，13］。

由于細菌所產TEM－1和TEM－2的存在，對早期上市的部分第三代頭孢菌素的臨床應用造成一定影響。20世紀80年代早期到中期后上市的第三代頭孢菌素對TEMβ－內酰胺酶的穩定性有所增強。頭孢噻肟、頭孢他啶、頭孢唑肟以及頭孢曲松不會被常見質粒編碼的TEM－1、TEM－2和SHV－1水解。這些藥物多數在母環的C7位上有氨基噻唑基肟基團，使它們既具備抵抗A類β－內酰胺酶水解的作用，又可降低對C類頭孢菌素酶水解作用的敏感性。可惜的是，隨著這些藥物在臨床上的推廣使用，ESBLs很快出現，且在少數腸桿菌科細菌中出現了選擇性的AmpC頭孢菌素酶。

鑒于此，及時、準確地檢測出產ESBLs細菌，對指導臨床合理用藥、控制耐藥菌的流行有重要意義。但有些菌株可能攜帶兩種或兩種以上的酶，導致ESBLs的檢測更為復雜。2010年，美國臨床實驗室標準化研究所（CLSI）M100－S20文件［14］修訂了包括第三代頭孢菌素頭孢噻肟、頭孢他啶、頭孢唑肟、頭孢曲松在內的多種抗菌藥的“折點”。修訂的“折點”能更好地反映抗菌藥物在以推薦方案治療相應菌株引起的感染時的真實療效，臨床醫師需要時可參考。

有研究指出，通過限制第三代頭孢菌素的使用能降低G－桿菌的耐藥性，同時能減少MRSA或真菌引起的感染，降低臨床感染相關病死率，改善預后［6，15，16］。鄭毅雋等［15］通過回顧性對照研究，將某一時間段內收治到外科重癥監護室的病人分為對照組（不干預，445例）和干預組（實施限制第三代頭孢菌素的策略，635例），比較兩組中臨床診斷為肺部感染病人的痰培養結果。限制性使用第三代頭孢菌素策略未能顯著降低肺部感染病人多重耐藥G－桿菌在痰標本中的檢出率，但有助于減少MRSA和真菌引起的感染，降低臨床感染相關病死率，改善預后。邵俊等［16］采用類似的方法了解限制性使用第三代頭孢菌素對重癥監護室醫院感染細菌耐藥性的影響。結果表明，限制第三代頭孢菌素的使用能降低重癥監護室G－桿菌的耐藥性，同時能降低MRSA的檢出率。

5 第三代頭孢菌素與β－內酰胺酶抑制劑復合制劑

β－內酰胺酶能夠破壞青霉素、頭孢菌素等含β－內酰胺環的抗菌藥物的結構，使之抗菌效能大跌，而人類開發的β－內酰胺酶抑制劑則可以很好地保持其抗菌活性。臨床應用的β－內酰胺酶抑制劑目前主要有三種，即克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦，三者均屬競爭性抑制劑，但抑酶作用有所不同。總體上，抑酶作用最強的是他唑巴坦，其次是克拉維酸和舒巴坦。最近研究得比較多的是代號為NXL104的β－內酰胺酶抑制劑，其對TEM和SHV酶、能水解頭孢他啶的ESBLs、能水解碳青霉烯類藥物的非金屬β－內酰胺酶和AmpC類頭孢菌素酶的抑制作用明顯，現已進入臨床試驗階段［17］。

β－內酰胺酶抑制劑與β－內酰胺類抗菌藥物復合而成的復合制劑，已成為國內外臨床上治療產酶G－菌所致嚴重感染，以及某些非發酵菌所致感染的重要藥物，其中包括國內廣泛應用的頭孢哌酮／舒巴坦［18］。國內外許多學者也嘗試對其他第三代頭孢菌素與β－內酰胺酶抑制劑組成的復合制劑進行抗菌活性測定，結果不少復合制劑在體外的抗菌活性有所增強［19，20］。汪輝等［21］對不同配比的頭孢他啶／他唑巴坦體外抗菌活性及抑酶作用保護率的測定結果均表明，頭孢他啶／他唑巴坦各配比復合制劑均具有抑酶增效作用，且此作用隨他唑巴坦含量增加而增強。國外某教學醫院對產ESBLs的腸桿菌屬菌株做檢測，從中篩選出361株同時攜帶AmpC酶的菌株，然后檢測聯用β－內酰胺類抗菌藥物和β－內酰胺酶抑制劑的MIC值，結果發現，舒巴坦聯用頭孢曲松、頭孢泊肟或頭孢噻肟使MIC值降低至原來的1／8；克拉維酸聯用全部第三代頭孢菌素類藥物的MIC值均降低至原來的1／8；舒巴坦和克拉維酸聯用氨曲南的MIC值下降幅度更大［22］。但這些體外研究結果并不能代表體內結果，兩藥的復合還涉及在體內藥動學參數是否同步，因此至今尚無新的第三代頭孢菌素與β－內酰胺酶抑制劑復合制劑上市。

6 第三代頭孢菌素適應證與臨床選用注意事項

第三代頭孢菌素對各種G－菌包括對腸桿菌科和某些非發酵菌作用突出，但對產ESBLs菌株無效，臨床上常用于治療病情較嚴重的敏感菌感染，或病原菌不明的感染、院內感染和免疫缺陷者感染，如嚴重的尿路感染、耐藥G－菌感染，包括敗血癥、腦膜炎和肺炎等。雖然近些年國內一些主要常見G－菌對第三代頭孢菌素的耐藥率上升明顯，但臨床上若能較高比例地確定病原菌、結合當地或該院的細菌耐藥監測結果，有針對性地選用第三代頭孢菌素，仍能獲得不錯的療效。在2011年美國出版的第41版《桑福德抗微生物治療指南》中，第三代頭孢菌素或其中特定品種仍是多種常見致病菌的推薦首選經驗治療藥物，比如鏈球菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、淋病奈瑟菌、普通變形桿菌、傷寒沙門菌、黏質沙雷菌等所致感染的治療；第三代頭孢菌素用于大腸埃希菌、淋球菌、腦膜炎球菌、肺炎球菌、胎兒彎曲菌、小腸結腸炎耶氏菌、嗜水氣單胞菌也能取得較好的療效；聯合氨基糖苷類還用于星型奴卡菌、巴西奴卡菌及創傷弧菌的治療；另外，對于臨床上某些高度耐藥細菌的治療，第三代頭孢菌素同樣仍有一定的應用價值，譬如用于青霉素耐藥的肺炎球菌的治療，頭孢曲松聯合氨芐西林用于對氨基糖苷類高度耐藥的糞腸球菌所致心內膜炎，頭孢他啶聯合其他藥物用于銅綠假單胞菌或鮑氏不動桿菌感染等。表1是常見致病菌對第三代頭孢菌素的敏感性情況匯總［23］，供臨床選藥時參考。

表1 常見致病菌對第三代頭孢菌素的敏感性［23］Table 1 The sensitivity of common pathogenic bacteria to the third generation cephalosporin［23］

要做到合理使用第三代頭孢菌素，臨床選用時應從以下幾個方面綜合考慮。（1）依據致病菌種類和藥敏試驗結果選用。常見細菌感染若以G－菌引起可能性較大，在使用青霉素類、氟喹諾酮類等常規一線抗菌藥療效不佳時，或耐藥菌對頭孢菌素呈敏感時，可考慮選用頭孢菌素，其中單一的G－菌所致嚴重感染，傾向選用第三代、第四代頭孢菌素。如療效不佳或藥敏試驗示對第三代頭孢菌素等耐藥，提示致病菌為產ESBLs菌株。對于產ESBLs菌株能否選用頭孢菌素治療尚存爭議。有學者認為，盡管細菌對不同抗菌藥物的耐藥機制不同，但菌株的MIC值與臨床預后的相關性強于菌株具有的耐藥機制，臨床應依據藥動學（PK）－藥效學（PD）、藥敏折點選用合適的抗菌藥物，包括頭孢他啶等頭孢菌素治療。如果病人對治療的反應良好，病情減輕，提示治療有效，此時盡管為產ESBLs菌株所致，仍可繼續選用頭孢菌素［24］。當致病菌尚未明確時，可依據感染的部位、特點、病人情況等分析致病菌可能的范圍，或以G－菌引起可能為大，或為耐青霉素肺炎球菌引起者，參考當地或本單位細菌流行病學和耐藥監測資料選擇經驗用藥方案，其中常包含第三代頭孢菌素。（2）根據不同的感染部位選擇合適的第三代頭孢菌素品種。即對CNS感染，應選擇易透過血腦屏障的品種，如頭孢曲松、頭孢他啶、頭孢噻肟等；肝膽系統感染應選用藥物在肝膽系統濃度高的品種，如頭孢曲松、頭孢哌酮、頭孢匹胺等。（3）根據病人的肝、腎功能情況有針對性地選擇和調整用藥。嚴重肝功能不全者在使用經肝、膽途徑排泄比例高的品種如頭孢曲松、頭孢哌酮、頭孢匹胺時應減量，若病人同時有腎功能不全則更應嚴格調整劑量。腎功能不全者可選用經肝、腎雙途徑排泄的品種，如頭孢曲松，頭孢哌酮等。

7 由細菌耐藥監測結果看第三代頭孢菌素的臨床定位

根據衛生部全國細菌耐藥監測系統2010年報告數據，作者匯總了第三代頭孢菌素主要目標菌的耐藥情況，主要包括腸桿菌科的大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇異變形桿菌等，以及嗜血桿菌屬的流感嗜血菌和副流感嗜血菌的耐藥情況（見表2～表5）［25，26］。

表2 2010年大腸埃希菌對國內常用第三代頭孢菌素的藥敏率［25］Table 2 Drug sensitivity tests of Escherichia coli to the third generation cephalosporin commonly used in China in 2010［25］（%）

表3 2010年肺炎克雷伯菌對國內常用第三代頭孢菌素的藥敏率［25］Table 3 Drug sensitivity tests of Klebsiella pneumoniae to the third generation cephalosporin commonly used in China in 2010［25］（%）

大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌是國內臨床產生ESBLs的主要菌種，由表2、表3可見，對于頭孢噻肟敏感株，臨床上仍可放心選用第三代頭孢菌素治療，前提是密切結合藥敏試驗。但對于頭孢噻肟耐藥株，兩菌對4種常用的第三代頭孢菌素的總耐藥率多高過40%，提示為產ESBLs菌株可能性大，故臨床上應當慎重經驗用藥，其對第三代頭孢菌素如頭孢曲松、頭孢哌酮的耐藥率為60%～90%，但對頭孢他啶的敏感率在40%～50%，故不建議選用頭孢他啶之外的第三代頭孢菌素治療，但頭孢他啶并非首選治療藥物，僅在缺少其他可選藥物的前提下，才可結合藥敏試驗結果選用頭孢他啶。

由表4可見，除大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌之外的其他常見腸桿菌科細菌，包括沙門菌屬、摩氏摩根菌、奇異變形菌、褪色沙雷菌等對4種常用第三代頭孢菌素的耐藥率多在30%左右，臨床上在處理這些腸桿菌科細菌所致感染時，選用第三代頭孢菌素仍可取得不錯的療效，尤其是頭孢他啶，細菌對其耐藥率更低。對于產酸克雷伯菌、志賀菌屬亦可結合藥敏試驗選用。而產氣腸桿菌、陰溝腸桿菌、弗氏檸檬酸桿菌的耐藥率較高，不建議選用頭孢哌酮、頭孢曲松和頭孢噻肟，但頭孢他啶仍可針對性地選用。

表4 2010年常見腸桿菌科細菌對國內常用第三代頭孢菌素的耐藥情況［25］Table 4 Results of drug－resistance of Enterobacteriaceaeto the third generation cephalosporin commonly used in China in 2010［25］（%）

表5 2010年嗜血菌屬對國內常用第三代頭孢菌素品種的耐藥情況［26］Table 5 Results of drug－resistance of Haemophilus to the third generation cephalosporin commonly used in China in 2010［26］

由表5可見，流感嗜血菌和副流感嗜血菌對頭孢他啶、頭孢曲松和頭孢噻肟耐藥率均不超過30%，臨床上這3種第三代頭孢菌素可用于這兩種菌所致相關感染的治療。

近年來，以銅綠假單胞菌、鮑氏不動桿菌為代表的非發酵G－菌成為醫院感染的主要致病菌，這些菌容易形成多藥耐藥，給臨床治療造成很大困難，但至今第三代頭孢菌素中的部分品種對于某些非發酵G－桿菌所致感染仍可發揮一定的作用。2010年度衛生部全國細菌耐藥監測報告顯示，銅綠假單胞菌對亞胺培南敏感株占送檢菌株的61%，對頭孢他啶和頭孢哌酮的敏感率分別是82.6%和68.9%，所以，此類菌所致感染仍可參照本地區或本單位藥敏試驗結果選用頭孢他啶或頭孢哌酮，或聯合其他藥物進行治療。鮑氏不動桿菌中對亞胺培南敏感株、魯氏不動桿菌和洋蔥伯克霍爾德菌對頭孢他啶的敏感率分別為67.1%、68.5%和71.0%，均提示頭孢他啶可作為治療藥物之一。銅綠假單胞菌和鮑氏不動桿菌中的亞胺培南耐藥株，以及對所有第三代頭孢菌素呈天然耐藥的嗜麥芽寡養單胞菌所致感染不選用第三代頭孢菌素治療［27］。

8 結 語

第三代頭孢菌素在控制各類細菌感染尤其是以G－菌為主的中、重度感染方面發揮了重要的作用，但其廣泛應用特別是過多的不規范、不合理應用，帶來細菌耐藥率上升、病原菌種類發生改變的后果。但這并不表示可以輕視第三代頭孢菌素的應用價值，相反，在《抗菌藥物臨床應用指導原則》、《桑福德抗微生物治療指南》（41版）以及各專業指南中，青霉素類、大環內酯類和頭孢菌素類藥物等仍是很多感染性疾病的推薦首選治療藥物。值得強調的另一事實是，目前各級細菌耐藥監測網送檢的標本主要是來自難治性病人和用抗菌藥物經久不愈病人的標本，而輕度感染病人標本和來自基層醫療單位的標本較少，監測結果報告數據比實際臨床細菌耐藥率要高。因此，醫務工作者應正確、全面地審視第三代頭孢菌素的價值和臨床定位，使抗菌藥物的使用符合安全、有效和經濟的原則。在抗菌藥物新藥開發速度明顯放緩，細菌耐藥形式日益嚴峻的情況下，謹慎、合理地應用現有的第三代頭孢菌素以及其他類別的抗菌藥物，仍可發揮其抗菌療效，延長其使用壽命。

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