脂質體的藥效學研究

仵文英 李 莎 徐曉娜

（1 西安交通大學醫學院第二附屬醫院藥劑科，陜西 西安 710004；2 西安交通大學醫學院藥學系，陜西 西安 710061）

脂質體由磷脂和膽固醇組成，具有類似生物膜的雙分子層結構，在水中平衡后具有親水和疏水兩性。可以包裹親脂性，親水性及兩性藥物。把藥物包封于脂質體中，減少了藥物的用量及不良反應，延長了藥物與特定細胞的作用時間，提高了病變部位的藥物濃度，所以脂質體是一種理想的藥物載體。1965年英國的Bangham等[1]首先發現磷脂在水中可以自發形成脂質體。1971年英國Gregoriadi等[2]人開始將脂質體作為藥物載體。此后對脂質體的實驗研究日漸廣泛，已遍及到藥學，生命科學及其它領域。

1 脂質體作為藥物載體的藥效學研究

1.1 抗腫瘤藥物載體

癌癥越來越威脅到人類的健康，在治療過程中化療仍是主要的手段之一。但藥物的全身作用和毒副作用嚴重威脅到人的正常細胞。而如何提高藥物的靶向性和減少藥物的毒副作用是提高化療效果的關鍵。

脂質體作為抗癌藥物載體具有能增加藥物被癌細胞的攝取量，改變藥物在組織中的分布，從而提高療效，減少劑量，降低毒性，減輕變態和免疫反應[3]。脂質體制劑作為藥物載體通過被動靶向和主動靶向作用提高腫瘤部位藥物濃度來治療肺癌、胃癌、肝癌、乳腺癌、卵巢癌等。

1.1.1 肺癌

肺癌是最常見的肺原發性惡性腫瘤。其發病率和病死率均一直上升。劉同剛等[4]將生理鹽水、阿霉素、溫度敏感阿霉素脂質體分別尾靜脈注射給三組雙后爪荷有Lewis肺癌的小鼠。結果發現：結合腫瘤局部熱療阿霉素脂質體組抑瘤率為89.9%，明顯比結合腫瘤局部熱療的游離阿霉素組抑瘤率76.2%高。

1.1.2 胃癌

胃癌在我國其發病率居各類腫瘤的首位。Igarashi等[5]把MT-2人胃癌細胞移植物移植到裸小鼠（BALB/c）背部，將這些裸鼠分成兩組：一組按每千克體質量尾靜脈注射10mg光敏素，另一組按每千克體質量尾靜脈注射含10mg光敏素的脂質體。結果表明：用脂質體包裹光敏素結合光敏療法可以增加光敏素在腫瘤組織的積聚量，脂質體組腫瘤壞死組織的體積（69.6%）高于光敏素組（39.6%）。

1.1.3 肝癌

脂質體靜脈注射給藥時主要被肝、脾兩個器官中的網狀內皮細胞吞噬，藥物濃度集于肝、脾組織中。脂質體的這一被動靶向特點對于治療肝癌具有重要的意義。楊玉秀等[6]用脂質體包裹靈芝多糖研究其抗肝癌活性。研究結果表明：靈芝多糖脂質體和游離靈芝多糖相比，最大殺瘤細胞毒活性提高了2.01倍。

1.1.4 卵巢癌

趙夢丹等[7]采用一種新的阿霉素脂質體的制備方法，并觀察所制備的阿霉素脂質體體外對人卵巢癌細胞SKOV3的殺傷能力。試驗表明：阿霉素脂質體大部分集中在細胞內，而游離阿霉素只能部分進入細胞膜。阿霉素脂質體對人卵巢癌細胞SKOV3具有高度的殺傷活性。

1.1.5 乳腺癌

阿霉素和紫杉醇作為抗腫瘤藥物廣泛用于乳腺癌的治療。陳強等[8]用紫杉醇脂質體和紫杉醇注射液聯合阿霉素治療晚期乳腺癌，用紫杉醇脂質體和游離紫杉醇兩組治療療效沒有顯著差異。但對于它們產生的過敏反應而言，紫杉醇脂質體組發生率明顯低于游離紫杉醇組。

1.2 抗寄生蟲藥物載體

抗寄生蟲藥物由于其不溶于水及大多數有機溶劑的特性，使得藥物的溶解性差，腸道吸收率及生物利用度低。溫浩等[9]的實驗表明：口服ABZ囊內藥物濃度僅為血液藥物濃度的0.1%-1%，能達到臨床治愈的病例只有30%左右。張金輝等[10]的實驗表明：ABZ脂質體有顯著抑制、殺滅頭節的作用，抑制病灶的增殖，對棘球蚴病可造成明顯的病理性損害。由于脂質體的天然靶向性，靜脈注射后，可迅速被網狀內皮的細胞所攝取。利用這一特點，可以用含藥脂質體治療網狀內皮系統疾病，如利什曼病和瘧疾等有某種寄生蟲侵入網狀內皮細胞引起的病變。

1.3 抗菌藥物載體

脂質體通過將抗菌藥包到脂質載體中，能提高輸送到感染細胞內的藥量，并且通過改變藥物在體內的分布而降低藥物毒性[11]。兩性霉素是治療全身性真菌病中最有效的多烯類抗生素，但由于腎毒性較大，使用受到了限制，利用脂質體與生物細胞膜親和力強的特點，將兩性霉素制成脂質體，減少藥物的耐藥性，降低心臟毒性，可明顯提高藥物的抗菌效果[12]。由輝瑞生產的斯沃現已應用于臨床。

1.4 激素類藥物的載體[13]

抗炎甾醇類激素脂質體，進入體內后濃集于炎癥部位而被吞噬細胞吞噬，避免了游離藥物與血漿蛋白作用。藥物在炎癥部位釋放，可以在較低劑量下發揮療效，從而減少甾醇類激素因劑量過高而引起的并發病和副作用[14]。

1.5 多肽及酶類藥物脂質體

多肽、酶類藥物都是生物大分子，其共同特點是在生物體內不穩定，易被蛋白水解酶降解，因而在生物體內的半衰期較短，而且絕大部分不利于口服給藥。比如胰島素口服后由于胃酶和酸的破壞作用，生物利用度低，而用脂質體包裹后，可克服這些缺點。

張宏波等[15]研究了脂質體作為多肽、蛋白質類藥物載體的制備方法、新型脂質體、產業化進展三個方面的最新研究動向，指出了多肽、蛋白質類藥物脂質體在研究應用中存在的不足，并展望了未來發展方向。

2 脂質體的應用進展

2.1 疫苗給藥

由于巨噬細胞主要負責抗原的加工和提早，脂質體處方提供了一種增加抗原給藥好方法，使疫苗實現體液和細胞免疫刺激作用[16]。脂質體的理化性質如電荷密度、膜流動性和抗原表位密度等對抗原免疫應答有一定影響。除抗原外，其他免疫調節劑，如兩性胞壁酰肽或可溶性脂質，也可摻入脂質體脂膜中以增強其輔助作用。1974年Allison[17]首次報道了脂質體具有明顯的免疫佐劑的作用。費麗華等[18]對DRV型脂質體作為免疫佐劑的可行性進行研究。結果DRV型脂質體能夠增強小鼠對抗原的體液免疫和細胞免疫。

2.2 基因治療[19-21]

嘗試用一些陽離子脂質和其他陽離子聚合物與DNA縮合，以提高基因治療中質粒DNA的遞藥，但目前得到的試驗結果顯示，與游離、裸露的質粒DNA注射相比，陽離子脂質-DNA遞藥未能持續顯著地提高DNA的表達。雖然DNA-脂質體靜脈給藥可降低DNA體內降解速率，但補體與陽離子脂質的蛋白結合程度可能降低轉染效率，且有時導致補體活化[22]。一項雙盲安慰劑對照試驗，8例囊性纖維化病人，肺和鼻黏膜噴霧給藥，精胺正電荷脂質GL-67提高了囊性纖維化跨膜轉導調節因子（CFTR）基因質粒的轉染。由于CFTR表達、氯化物流出功能和細菌粘連引起的電位改變，使mRNA轉錄效率受到限制[21]。

2.3 口服給藥

脂質體在胃腸道中有三大不穩定因素：pH、膽鹽和胰酶。己開發出一些膜表面聚合方法，以保護脂質體及包封藥物不被胃腸道破壞。然而聚合不完全和殘留試劑的毒性仍是需要注意的問題。對極難溶或親脂性藥物，脂質體可作為增溶劑或助懸劑，將藥物制成微乳，包入軟膠囊中口服給藥。脂質體在口服給藥中的優越性還包括生物相容性、設計的靈活性、可保護抗原、抗原靶向抗原提呈細胞的特性[22]。

2.4 免疫診斷

具有熒光性的物質或酶活性物質包裹于脂質體中，再在脂質體上連接特異抗體，當脂質體上抗體與特異性抗原結合后，脂質體破裂，釋放出熒光素，測其熒光強度，即得出抗原含量。堿性磷酸酶（AP）包入免疫脂質體，而酶底物在脂質體外，當免疫脂質體與抗原結合后，脂質體膜通透性改變釋放出AP，AP與底物反應而顯色，該法可用于定性或定量分析，操作快速而簡便，已用該方法進行了紅斑狼瘡、梅毒、乙型肝炎、單核白細胞增多癥等的診斷及C-反應蛋白、免疫球蛋白、激素等藥物檢測。

3 總 結

脂質體對機體毒副作用小，其脂質雙分子層與生物膜有較大的相似性與組織相溶性，易于被組織吸收。脂質體包裹藥物為物理過程，不改變藥物分子結構，當藥物被包裹后可降低藥物毒性，減小藥物使用量，具有緩釋和控釋作用[23,24]。各種分子大小的藥物都可被包裹，是一種理想的藥物載體。隨著醫藥科學的發展，脂質體制備工藝的日益完善，必將創造出更多能滿足臨床需要的脂質體藥物。

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