決奈達隆治療心房顫動的臨床研究進展

徐建華，鄒穎（1.江蘇海安縣人民醫院，江蘇海安6600；.江蘇省人民醫院，南京10000）

心房顫動（簡稱房顫）是一種常見的心律失常疾病，據統計，我國30歲以上人群，房顫患病率為0.77%，隨著年齡而增加，男性高于女性（0.9%∶0.7%）。引起房顫的疾病主要包括高血壓、冠心病、瓣膜性心臟病、自發性擴張型心肌病、心力衰竭[1]。胺碘酮是目前房顫治療中總體療效最有效的藥物，但由于心臟外副作用限制了其使用:其在治療房顫時，對心臟的副作用少，且少有尖端扭轉型室速的危險；但長期應用胺碘酮的不良反應較多，其中以甲狀腺及肺部不良反應為主，上述不良反應與其結構中的碘關系密切[2]。通過對胺碘酮結構修飾得到新的抗心律失常藥決奈達隆（Dronedarone）。

決奈達隆已于2009年7月被美國食品與藥物管理局（FDA）批準上市，2009年在歐盟批準上市，也是10年來首個在歐盟獲準的抗心律失常新藥。決奈達隆即將在中國上市，故本文對決奈達隆的藥動學及在臨床試驗的研究進展作一綜述，為決奈達隆治療心房顫動提供理論基礎。

1 決奈達隆的結構

決奈達隆即N-[2-丁基-3-[4-[3-（二丁氨基）丙氧基]苯基]-5-苯并呋喃基]-甲烷磺酰胺，它是為了減少非心臟不良反應而通過對胺碘酮進行結構修飾得到的苯并呋喃的衍生物。其去掉了胺碘酮中的碘原子，以減少甲狀腺及其他器官毒性；在苯并呋喃一側增加了甲磺酰基，降低了親脂性，從而縮短藥物的半衰期，減少藥物的組織蓄積作用和可能的神經毒性[3]。

2 決奈達隆的藥動學

決奈達隆口服給藥后大約70%～94%被吸收，但是由于肝臟首關效應，使得決奈達隆的生物利用度＜5%；如與高脂肪食物同服，生物利用度能提高3倍，達到15%左右。每天2次，每次400 mg（推薦劑量）持續口服給藥，大約7 d（4～8 d）達到穩態血藥濃度85～150 ng·mL－1。決奈達隆絕大部分在肝臟中通過細胞色素P450酶代謝；主要通過糞便排泄，大約6%通過尿液排泄。單次給藥，決奈達隆的消除半衰期為13～19 h。而維持推薦劑量的口服給藥的消除半衰期為27～32 h。推薦劑量的長期給藥，完全清除大約需要2周[4]。而胺碘酮的長期服藥終末血漿消除半衰期可達40～55 d[2]。

3 已完成的臨床試驗

目前，已有的5個對決奈達隆的有效性和安全性進行的隨機、對照研究的Ⅲ期臨床試驗如下:

ATHENA[5]是決奈達隆對房顫患者發生心血管事件的影響試驗，研究主要對決奈達隆（400 mg，bid）對房顫/房撲患者由于心血管疾病被迫住院的發生率或各種原因引起的死亡率進行了研究。其為雙盲、平行、安慰劑對照性試驗，在37個國家的550多個地點展開，共納入了4 628名患者。決奈達隆組（400 mg，bid）2 301例，安慰劑組2 327例，平均隨訪21個月。評價初期終點是由于心血管事件或死亡首次住院。二期終點是任何原因的死亡、心血管源性死亡及由于心血管事件住院。結果:出現首次終點的決奈達隆與安慰劑組分別為31.9%和39.4%（P＜0.001）。這個結果主要包括由于心血管事件的首次住院率（決奈達隆29.3%vs.安慰劑36.9%，P＜0.001），加上心血管事件引起的死亡（決奈達隆2.7%vs.安慰劑3.9%，P＝0.03）。決奈達隆與安慰劑組出現不良反應率分別為72%和69.3%（P＝0.048），決奈達隆組（心動過緩、QT間期延長、腹瀉、惡心、皮疹以及血清肌酐水平的增高）明顯高于安慰劑組。

EURIDIS/ADONIS[6]在歐洲接受決奈達隆的房顫/房撲患者維持竇律的試驗（EURIDIS）和在美國-澳大利亞-非洲接受決奈達隆的房顫/房撲患者維持竇律的試驗（ADONIS），是2個多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗。其評估決奈達隆（400 mg，bid）對患者房顫轉復后（電復律、藥物轉復或自動轉復）維持竇性心律的有效性。一共1 237名患者，隨機分配到安慰劑組409例和決奈達隆組828例，為期12個月。評判標準是首次發生房顫/房撲的時間。結果:在2組（EURIDIS和ADONIS）試驗中房顫再復發中位數天數，決奈達隆組為116 d而安慰劑組為53 d；決奈達隆組和安慰劑組房顫的復發率分別為64.1%和75.2%（P＜0.01）。決奈達隆能減少房顫轉復后的再復發的發生率。事后研究發現EURIDIS試驗中，決奈達隆組（21.2%）比安慰劑組（31.2%）能夠降低再住院率和死亡率（P＝0.02），而在ADONIS試驗中沒有發現（24.5%vs.29.8%，P＝0.22）。不良反應2組相似，血清肌酐水平升高在決奈達隆組和安慰劑組有顯著差異（2.4%vs.0.2%，P＝0.004）。

ANDROMEDA[7]研究決奈達隆對重度心力衰竭患者抗心律失常降低死亡率研究，是一個多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，對象有心力衰竭癥狀和左心室收舒功能不全的患者。新的或癥狀加重的住院患者（心功能Ⅱ級和Ⅲ級）分別接受決奈達隆（400 mg，bid）和安慰劑，來測定其是否降低心力衰竭患者的死亡率和住院率。盡管研究者當初計劃1 000名患者、跟隨至少12個月，但在只有627名患者（決奈達隆組310例，安慰劑組317例）、隨訪中位數天數2個月，就被安全監測委員會建議提前終止。原因是決奈達隆組25例（8.1%）死亡，安慰劑組12例（3.8%）死亡，其中因心力衰竭癥狀加重而死亡的，決奈達隆組10例，安慰劑組2例。因此提示決奈達隆在中重度心力衰竭患者中是不安全的。這個研究表明，盡管決奈達隆組死亡率增加，但這2組之間終點事件的發生并無顯著性差異。

ERATO[8]評估決奈達隆在持續性房顫患者中心室率控制的有效性和安全性，是一項隨機、雙盲、多國性的研究。共174例持續性房顫患者，決奈達隆組85例（400 mg，bid）和安慰劑組89例，持續給藥6個月。結果在治療第14天，決奈達隆組與安慰劑組相比，24 h的平均心室率顯著降低，每分鐘減少11.7次（P＜0.001）；對患者最大運動量期間心室率測量，決奈達隆組比安慰劑組24 h平均降低24.5次/min（P＜0.001），并且不降低患者的活動耐量。決奈達隆與其他抗心律失常藥（β受體阻滯藥、鈣拮抗藥、地高辛）合用，也能有效地降低心室率，具有良好的耐受性，未發現器官毒性和致心律失常。因此，在這個短期研究中，決奈達隆在持續性房顫患者中能有效控制心室率，與其他抗心律失常藥合用未發現器官毒性和心律失常。這個試驗顯著的不良反應為胃腸道反應，連續6個月的治療中，沒有加重心力衰竭（心功能Ⅰ、Ⅱ級），沒有發現甲狀腺和肺纖維化的不良反應。

DIONYSOS[9]研究的決奈達隆與胺碘酮在房顫患者中維持竇性心律的安全性與有效性，是一項隨機、雙盲試驗。504例患者隨機分為決奈達隆組249例，胺碘酮組255例。患者接受治療，以決奈達隆（400 mg，bid）和胺碘酮（600 mg，qd，治療28 d后改為200 mg，qd）治療至少6個月。評價主要終點是治療失敗，包括房顫復發或因不能耐受、缺乏療效停藥。在12個月后，出現主要終點結果的，決奈達隆組為75.1%，胺碘酮組為58.8%（P＜0.0001），其中主要是房顫再復發（決奈達隆組為63.5%，胺碘酮組為42.0%）和由于不能耐受或缺乏療效停藥的（奈達隆組為10.4%，胺碘酮組為13.3%）。胺碘酮發生的甲狀腺功能異常和神經系統事件（睡眠障礙和震顫）遠大于決奈達隆，而決奈達隆出現的胃腸道反應遠大于胺碘酮（12.9%vs.5.1%）。整個研究期間，通過檢測國際標準化比值（INR）衡量華法林，在胺碘酮組相當多的的患者INR超出治療范圍（INR＞4.5），需頻繁調整華法林劑量，而決奈達隆組無需如此。此外，出血事件胺碘酮組（11.4%）顯著高于決奈達隆組（5.6%）[10]。因此胺碘酮能夠顯著增加華法林抗凝作用，增加出血風險，而決奈達隆與華法林沒有發現相互作用。

4 正在進行的臨床試驗

目前，有4個決奈達隆的多中心、隨機、雙盲試驗臨床研究正在招募患者，預計在1～3年內完成。ELECTRA[10]是對500名轉復后持續性房顫患者，評價在6個月中，決奈達隆組和安慰劑組之間房顫復發率。AFRODITE[11]是評價已接受1周以上心率控制藥物（β受體阻滯藥、鈣通道阻滯藥或地高辛）治療的持續性房顫患者中加服決奈達隆對心率控制的影響。HESTIA[12]是決奈達隆在裝有永久性心臟起搏器的持續性房顫患者中的效果研究。PALLAS[13]研究決奈達隆在持續性房顫中標準治療的結果，研究的目的是評價決奈達隆預防心血管事件和高危的持續性房顫患者心血管事件的住院率或死亡率。

5 結論[14～16]

通過對上述幾個已完成的臨床試驗回顧分析可知，決奈達隆能夠降低房顫患者的房顫復發率和心血管相關的住院率，維持竇性節律[5，6，8]；決奈達隆在療效上不如胺碘酮，但比胺碘酮安全。這與Piccin等[16]的臨床試驗的薈萃分析（包括DIONYSOS）結果一致。決奈達隆最常見的不良反應是胃腸道反應包括腹瀉、惡心、腹痛、嘔吐和消化不良[5，8，9]；類似于其他Ⅲ類抗心律失常藥，可延長患者的QT區間、心動過緩等[14]；可致血清肌酐水平的升高[5，6]，但可逆；抑制腎小管分泌，影響腎小球濾過率，不推薦與有腎毒性藥物聯用[15]。決奈達隆在重度心力衰竭（心功能Ⅳ級）或有過失代償的中度心力衰竭（心功能Ⅱ級或Ⅲ級）患者中是禁用的[7]。決奈達隆無明顯甲狀腺和肺毒性，與華法林沒有發現相互作用。

因此，我們選擇決奈達隆治療房顫的關鍵是針對合適的患者，確保最有效的治療。對于胺碘酮不能耐受的患者使用決奈達隆要考慮患者的危險因素、合并用藥、臨床狀態和不同抗心律失常藥物相互作用。決奈達隆在房顫中的應用還需更多的長期臨床試驗來證實其安全性和有效性。

[1]陸再英，鐘南山.內科學[M].第7版.北京:人民衛生出版社，2008:195.

[2]中華醫學會心血管病學分會，中國生物醫學工程學會心律分會.胺碘酮抗心律失常治療應用指南（2008）[J].中華心血管病雜志，2008，36（9）:769.

[3]Coleman CI，White CM，Baker WL.PharmD Dronedarone:an antiarrhythmic agent for the management of atrial fibrillation and atrial flutter[J].Formulary，2009，44（1）:40.

[4]Oyetayo OO，Rogers CE，Hofmann PO.Dronedarone:a new antiarrhythmic agent[J].Pharmacotherapy，2010，30（9）:904.

[5]Hohnloser SH，Crijns HJ，van Eickels M，et al.Effect of dronedarone on cardiovascular events in atrial fibrillation[J].N Engl J Med，2009，360（7）:668.

[6]Singh BN，Connolly SJ，Crijns HJ，et al.Dronedarone for maintenance of sinus rhythm in atrial fibrillation or flutter[J].N Engl J Med，2007，357（10）:987.

[7]K?ber L，Torp-Pedersen C，McMurray JJ，et al.Increased mortality after dronedarone therapy for severe heart failure[J].N Engl J Med，2008，358（25）:2 678.

[8]Davy JM，Herold M，Hoglund C，et al.Dronedarone for the control of ventricular rate in permanent atrial fibrillation:the efficacy and safety of dronedarone for the control of ventricular rate during atrial fibrillation（ERATO）study[J].Am Heart J，2008，156（3）:527.

[9]Le Heuzey JY，De Ferrari GM，Radzik D，et al.A shortterm，randomized，double-blind，parallel-group study to evaluate the efficacy and safety of dronedarone versus amiodarone in patients with persistent atrial fibrillation:the DIONYSOS study[J].J Cardiovasc Electrophysiol，2010，21（6）:597.

[10]Sanofi Aventis.Dronedarone pattern of use in patients scheduled for elective cardioversion（ELECTRA）[EB/OL].http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01026090.2010-06-21.2010-09-03.

[11]Sanofi Aventis.Effect of addition of dronedarone to standard rate control therapy on ventricular rate during persistent atrial fibrillation（AFRODITE）[EB/OL].http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01047566.2010-06-21.2010-09-23.

[12]Sanofi Aventis.Effects of dronedarone on atrial fibrillation burden in subjects with permanent pacemakers（HESTIA）[EB/OL].http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01135017.2010-07-21.2010-09-03.

[13]Sanofi Aventis.Permanent atrial fibriLLAtion outcome study using dronedarone on top of standard therapy（PALLAS）[EB/OL].http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT011 51137.2010-08-23.2010-09-22.

[14]王懷良，陳鳳榮.臨床藥理學[M].北京:人民衛生出版社，2007:301-302.

[15]Tschuppert Y，Buclin T，Rothuizen LE，et al.Effect of dronedarone on renal function in healthy subjects[J].Br J Clin Pharmacol，2007，64（6）:785.

[16]Piccini JP，Hasselblad V，Peterson ED，et al.Comparative efficacy of dronedarone and amiodarone for the maintenance of sinus rhythm in patients with atrial fibrillation[J].J Am Coll Cardiol，2009，54（12）:1 089.