鹽酸法舒地爾對急性腦梗死患者炎性反應的影響

宛 豐，黃 梅，呂衍文

越來越多的證據表明，炎性反應和缺血性腦卒中的病理發展過程密切相關［1］。激活的炎性細胞可以釋放多種炎性介質，包括多種炎性細胞因子、趨化因子等，從而進一步加重腦細胞損傷［2］。白細胞介素－1(IL－1)、白細胞介素－6(IL－6)和腫瘤壞死因子－α(TNF－α)是參與組織損傷的主要炎性因子，血清超敏C－反應蛋白(hs－CRP)是急性期反應的主要炎性標志物。本研究采用鹽酸法舒地爾治療急性腦梗死患者，觀察其對急性腦梗死患者臨床療效及炎癥反應的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2010年2月－2011年6月在我科住院治療的急性腦梗死患者80例，均符合全國第四屆腦血管病會議制定的診斷標準，且經頭部CT或MRI檢查證實，所有患者無意識障礙及認知功能障礙。排除標準:短暫性腦缺血發作、可逆性缺血性神經功能缺失、腦干及小腦梗死;并發急性心肌梗死、血液病、嚴重感染、活動性肺結核;肝腎功能嚴重損害、上消化道大出血;腫瘤及自身免疫性疾病、使用免疫抑制劑等。所有患者隨機分為2組。藥物組40例，男30例，女10例，年齡50～80歲，平均69.3歲，病程(3.5±0.5)d。對照組40例，男31例，女9例，年齡49～79歲，平均69.4歲，病程(3.5±0.6)d。兩組患者年齡、性別、病程及病情程度比較差異無統計學意義，具有可比性。

1.2 治療方法 兩組患者入院后均給予抗血小板聚集(拜阿司匹林)、改善循環(疏血通)、腦細胞活化劑(腦蛋白水解物)等治療。藥物組在此基礎上，給予鹽酸法舒地爾注射液(商品名:川威) 30 mg，靜脈滴注，2～3次/d，14 d為1個療程。

1.3 神經功能缺損評分 參照全國第四屆腦血管病學術會議制定的腦卒中患者臨床神經功能缺損程度評分標準，于治療前及治療后第7天、第14天進行評分。

1.4 標本收集與處理 兩組患者于入院時及治療后7、14 d，各抽取肘靜脈血5 mL于普通試管內，4℃冰箱內置留2 h使血樣凝固，1 500 r/min離心10 min，取上清液裝于無熱源和內毒素試管內編號后，封口置于－30℃冰箱待檢。血清hs－CRP含量測定采用膠乳增強免疫比濁法，IL－1、IL－6采用酶聯免疫吸附法，TNF－α采用放射免疫法，所有試劑盒均由北京科美東雅生物技術有限公司提供，所有操作均嚴格按試劑盒說明書進行。

1.5 統計學處理 應用SPSS 11.0軟件，計量資料以均數±標準差表示，數據比較采用t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后不同時間神經功能缺損評分比較 兩組治療前神經功能缺損評分比較差異無統計學意義(P＞0.05)。研究終止時，藥物組明顯優于對照組，見表3。

2.2 兩組治療前后不同時間血清hs－CRP、IL－1、IL－6、TNF－α含量比較 兩組治療前血清hs－CRP、 IL－1、IL－6、TNF－α含量比較差異無統計學意義(P＞0.05)。第7天、第14天復查3種血清炎性因子水平，藥物組明顯低于對照組(P＜0.05)，見表2。

表1 兩組治療前后不同時間神經功能缺損評分比較(n=40)

表2 兩組治療前后不同時間血清hs-CRP、IL-1、IL-6、TNF-α含量比較(n=40)

3 討論

缺血性腦卒中發生后，由于血液供應中斷，導致相應腦組織能量耗盡以及神經元的死亡［3］，由此促發免疫反應，導致炎性細胞的激活和浸潤。此外，由于血管再通所致血流再灌注，也可產生大量的活性氧產物［4－5］，刺激包括神經元在內的缺血細胞釋放化學和細胞因子［6］。激活的炎性細胞可以釋放多種炎性介質，包括多種炎性細胞因子、趨化因子等，從而進一步加重腦細胞的損傷［2］。

IL－1是研究最為廣泛的炎性因子之一，參與多種炎性過程。動物研究發現，腦缺血 15～30 min內即可見到IL－1β mRNA的上調，缺血幾小時后可見到IL－1β蛋白的增加［7］。TNF－α是一個17kDa的多肽，其可通過多種途徑加重缺血損傷:通過上調黏附分子增加白細胞對血管壁的黏附及浸潤，刺激氧自由基的形成，激活膠質細胞，增加毛細血管的通透性［8］。Zaremba等［9］對24 h內急性缺血性卒中患者進行的研究表明，腦卒中患者腦脊液及血清TNF－α水平均明顯升高，且其水平與卒中嚴重程度及功能障礙程度密切相關。腦缺血后膠質細胞產生IL－1β、TNF－α［10］，再通過其他炎性途徑導致IL－6的產生，多項研究指出，急性缺血性卒中早期，患者血漿IL－6水平明顯上升，且與梗死體積、卒中嚴重程度以及臨床結局明顯相關［11－13］。CRP促進細胞因子的產生，加重缺血性腦卒中后的組織損傷［14－16］。

Rho激酶(Rho kinases，ROCKs)是絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶(Ser/Thr蛋白激酶)，分子量約為160 kD。大量證據表明，Rho激酶在多種細胞功能上起重要作用，不同程度地調節和控制細胞的增生和分化、運動和移行以及生成和死亡［17］。Rho激酶抑制劑的抗炎作用大致可以分為2條途徑:①有效降低炎性細胞分泌炎性因子，如IL－1β、IL－12、TNF－α等。②抑制炎性細胞的黏附和浸潤，從而抑制局部炎性細胞介導的炎性反應的放大［18－19］，減少由此引起的組織和細胞損傷。

鹽酸法舒地爾是一種Rho激酶抑制劑，可抑制炎性細胞的遷徙和浸潤，減少炎癥介質的產生，減輕炎癥反應［20］。本研究也證實，鹽酸法舒地爾可以有效降低血清炎性因子水平，從而減輕缺血性腦卒中后的繼發性損傷，改善患者神經功能缺損程度，最終達到改善患者預后的目的。

［1］ Stoll G，Bendszus M.Inflammation and atherosclerosis:novel insights into plaque formation and destabilization［J］.Stroke，2006，37:1923－1932.

［2］ Wang Q，Tang XN，Yenari MA.The inflammatory response in stroke［J］.J Neuroimmunol，2007，184:53－68.

［3］ 朱文潔.急性腦梗死患者腦鈉肽變化及臨床意義［J］.中國臨床醫學，2008，15(3):310－311.

［4］ 李陽春，宮偉民.依達拉奉聯合丹紅注射液治療急性腦梗死臨床療效觀察［J］.中國醫藥，2011，6(2):236.

［5］ 陳林芳，丁新生，田向陽，等.依達拉奉對急性腦梗死患者血清NSE、hs－CRP的影響［J］.實用藥物與臨床，2011，14(5): 380－382.

［6］ 張國華，高瑞利，周毅，等.急性腦梗死患者血清白細胞介素－10的動態變化及臨床意義［J］.實用醫學雜志，2009，25 (3):387－389.

［7］ Davies CA，Loddick SA，Toulmond S，et al.The progression and topographic distribution of interleukin－1beta expression after permanent middle cerebral artery occlusion in the rat［J］.J Cereb Blood Flow Metab，1999，19:87－98.

［8］ 襲祥印.急性腦梗死患者血清同型半胱氨酸與高敏C反應蛋白及腫瘤壞死因子α水平檢測的臨床意義［J］.中國醫藥，2011，6(2):163－164.

［9］ Zaremba J，Losy J.Early TNF－a levels correlate with ischaemic stroke Severity［J］.Acta Neurol Scand，2001，104:288－295.

［10］ 歐陽征，唐紅宇.急性腦梗死患者血清一氧化氮和血管內皮生長因子的動態變化及意義［J］.中國醫師雜志，2010，12 (9):1249－1251.

［11］ 楊望清，何義先，馬延河，等.血清白細胞介素及腫瘤壞死因子水平與急性腦梗死關系的研究［J］.中國醫藥，2011，6 (2):167－168.

［12］ 孫會秀，鮑浩月.急性腦梗死患者血清白細胞介素6與白細胞介素8水平的變化及其臨床意義［J］.中國醫藥，2010，5 (11):989－990.

［13］ Perini F，Morra M，Alecci M，et al.Temporal profile of serum anti－inflammatory and pro－inflammatory interleukins in acute ischemic stroke patients［J］.Neurol Sci，2001，22:289－296.

［14］ 尤書德.急性腦梗死患者血清脂聯素和同型半胱氨酸與高敏C反應蛋白的臨床研究［J］.中國醫藥，2011，6(2):165－166.

［15］ 孫穎，劉持善.急性腦梗死患者血清高敏C反應蛋白水平的變化及其臨床意義［J］.中國醫藥，2010，5(11):991－992.

［16］ 張示淵，蘇俊紅.急性腦梗死患者高敏C反應蛋白和低密度脂蛋白水平的變化及意義［J］.中國醫藥，2011，6(8): 951－952.

［17］ Somlyo AP，Somlyo AV.Ca2+sensitivity of smooth muscle and non－muscle myosinⅡ:Modulated by G proteins，kinases，and myosin phosphatase［J］.Physiol Rev，2003，83:1325－1328.

［18］ 湯羅嘉，姚晨玲，黃培志.法舒地爾對敵敵畏中毒大鼠急性肺損傷時血漿腫瘤壞死因子α和白細胞介素－6水平的影響［J］.中國臨床醫學，2011，18(4):425－426.

［19］ 劉慧華，王軍.鹽酸法舒地爾治療急性腦梗死的臨床療效分析［J］.實用藥物與臨床，2008，11(5):294－295.

［20］ 吳育彬，郭錫池，周謙武，等.法舒地爾治療急性腦梗死的療效及對C反應蛋白的影響［J］.中國醫師雜志，2011，13 (2):259－261.