臨床藥師參與呼吸科個體化給藥方案設計的案例分析

張晉萍，葛衛紅，戴令娟（.南京大學醫學院附屬南京鼓樓醫院藥劑科，南京 0008；.南京大學醫學院附屬南京鼓樓醫院呼吸科，南京 0008）

2002年頒布的《醫療機構藥事管理暫行規定》第十六條規定:臨床藥學專業技術人員應參與臨床藥物治療方案設計；建立重點患者藥歷，實施治療藥物監測，開展合理用藥研究；第十七條要求逐步建立臨床藥師制。臨床藥師的工作內容之一就是要求進行治療藥物監測，設計個體化給藥方案。《醫院評價標準》（2009版）第4部分規定:臨床藥師參與臨床藥物治療，發揮藥學知識專長幫助臨床醫師優化藥物治療方案，臨床藥師加入臨床藥物治療團隊，提供安全、有效、經濟的個體化治療方案，對提高臨床合理用藥水平具有重要意義。國家政策已經將設計個體化給藥方案作為臨床藥師必須開展的工作內容之一，其重要性不言而喻。

我院是臨床藥師制試點單位之一，臨床藥師在日常工作也嘗試向臨床提供個體化給藥方案，已逐漸為臨床所采納。以下為臨床藥師在呼吸科開展個體化給藥工作的幾個實例。

1 個體化給藥實例

1.1 為腎功能不全患者調整用藥劑量

病例1:患者，男性，78歲。因“右腎腫瘤射頻消融術后1月，咳嗽伴發熱1周”由我院泌尿外科轉入呼吸科。患者體溫波動于38～39℃。診斷:左下肺炎、慢性腎功能不全、高血壓、腦梗死。

輔助檢查:血常規:白細胞（WBC）19.8×109·L－1↑，中性粒細胞百分比（N）84.0%↑；血生化:尿素氮（BUN）22.62 mmol·L－1↑，肌酐（Cr）464.60 μmol·L－1↑，尿酸（UA）276 μmol·L－1↑。在泌尿外科予頭孢唑肟、氨曲南等抗感染對癥治療15 d，體溫無明顯改善。轉入呼吸科后，予頭孢哌酮/舒巴坦鈉抗感染（2.0 g，ivgtt，bid）、鹽酸氨溴索化痰、苯磺酸氨氯地平降壓、呋噻米片利尿、α-酮酪酸改善腎功能。痰培養示:瓊氏不動桿菌++。入住呼吸科后，4 h尿量僅60 mL，處于無尿狀態。

臨床藥師分析:瓊氏不動桿菌可定植于機體的鼻、咽、皮膚等濕潤部位，在機體免疫機制受損、廣譜抗生素不斷選擇時，可成為重要的機會感染病原菌[1]；患者住院1月中一直使用抗感染藥物，考慮已產生耐藥菌。據當年我院細菌耐藥監測情況報道，不動桿菌對頭孢哌酮/舒巴坦的敏感性最高，為首選藥；由于β-內酰胺酶抑制劑——舒巴坦的引入，頭孢哌酮的療效大大增加。患者處于右腎手術恢復期，腎功能不全，而所用頭孢哌酮/舒巴坦經肝腎代謝，也可加重腎臟負擔。經計算，患者肌酐清除率（Ccr）為13.05 mL·min－1。根據藥品說明書，對于Ccr＜15 mL·min－1者，舒巴坦最高劑量為0.5 g，q12h；感染嚴重者，只可單獨增加頭孢哌酮用量。

臨床藥師建議:因患者咳嗽咳痰好轉，肺部感染已得到控制，為避免腎功能進一步下降，暫停用抗感染藥物；密切觀察感染指標，3 d后監測腎功能。

結果:停用抗感染藥物5 d后，復查血常規:WBC 13.2×109·L－1↑，N 63.3%；血生化:BUN 39.9 mmol·L－1↑，Cr 474 μmol·L－1↑，UA 737 μmol·L－1↑；痰培養、血培養未見異常。患者腎功能未進一步下降。

1.2 為間質性肺炎患者設計環孢素給藥方案

病例2:患者，女性，61歲，因“反復咳嗽、活動后氣喘1年，加重1月余”入院。入院診斷:間質性肺炎、多發性肌炎、高血壓、2型糖尿病。在當地醫院予抗感染及激素、環磷酰胺等治療，效果不佳。

考慮到患者既往診斷為繼發性間質性肺炎、多發性肌炎，但1月前出現發熱、咳嗽氣喘加重、皮膚脫屑等，不能排除肌炎復發。入院前曾使用激素、環磷酰胺等治療，效果不佳，故本次入院后加用環孢素治療，用法為50 mg，bid，用藥3 d后測谷濃度為33.9 ng·mL－1。

臨床藥師分析:目前，國內、外對繼發性間質性肺炎使用環孢素治療者，血藥濃度范圍尚無統一標準。關于谷濃度，國外有報道在160～200 ng·mL－1[2]，國內有報道在200～450 ng·mL－1[3]，我院免疫科一般控制在100～200 ng·mL－1，由此判斷，此患者環孢素谷濃度偏低。患者血生化示腎功能正常，環孢素可按正常用量給予。對于間質性肺炎，環孢素治療劑量為4～5 mg·kg－1·d－1，維持劑量為1.5～2.5 mg·kg－1·d－1。患者體重64 kg，若按4 mg·kg－1·d－1給藥，可予125 mg，bid。

臨床藥師建議:將患者環孢素劑量調至125 mg，bid。臨床醫師考慮患者使用潑尼松，并間斷使用環磷酰胺，因此，暫將環孢素劑量調至100 mg，bid，調藥3 d后監測環孢素血藥濃度。

結果:調整劑量后，患者氣喘較入院時好轉，但仍不達理想狀況，3 d后復查環孢素谷濃度為76.4 ng·mL－1。臨床醫師采納臨床藥師建議調整環孢素用量至125 mg，bid，3 d后再次測定谷濃度為193.3 ng·mL－1，患者癥狀明顯好轉。

1.3 為腎移植后肺部感染患者設計給藥方案

病例3:患者，男性，27歲，腎移植術后7個月，因“胸悶、氣喘加重”入院。入院診斷:肺間質疾病伴感染、腎移植術后。

輔助檢查:血生化:丙氨酸氨基轉移酶（ALT）126.2 U·L－1↑，天門冬酸氨基轉移酶（AST）121.2 U·L－1↑，BUN 7.2 mmol·L－1，Cr 68 μmol·L－1，UA 387 μmol·L－1；血常規:WBC 9.4×109·L－1↑，N 79.9%↑。

患者有咳嗽、咳黃膿痰，伴胸悶、氣喘，入院后予鹽酸氨溴索化痰、莫西沙星抗感染、硫普羅寧保肝、環孢素+霉酚酸酯抗排異治療。入院第3天查腎功能:BUN 11.0 mmol·L－1↑，Cr 148 μmol·L－1↑，UA 354 μmol·L－1；第 6 天查腎功能:BUN 10.7 mmol·L－1↑，Cr 196 μmol·L－1↑，UA323 μmol·L－1。

臨床藥師建議:患者肺部感染診斷明確，若使用免疫抑制劑抑制免疫，有可能加重感染。據文獻報道[4，5]，患者肺部感染期間免疫力低下，即便是停用免疫抑制劑也不會引起急性排斥反應。可以理解為，在肺部感染期間，免疫系統達到一個新的平衡。因此，臨床藥師建議:為延緩移植腎功能進一步下降，暫停使用環孢素；行移植腎彩超檢查，并密切監測尿量；請患者觀察有無移植腎區疼痛。待患者感染得到有效控制后，其機體免疫力提高，此時應逐步開始使用免疫抑制劑，以避免急性排斥反應的發生。

結果:臨床醫師采納臨床藥師建議停用環孢素。停藥后，血肌酐逐漸下降，1周后降至94 μmol·L－1。經10 d治療，患者咳嗽減輕、痰液變白，胸悶、氣喘明顯好轉，肺部感染得到控制。出院前恢復使用環孢素。

1.4 為慢性阻塞性肺疾病（COPD）伴感染患者設計給藥方案

病例4:患者，男性，81歲，因“反復咳痰喘20年，發熱7 d”入院。入院前自測體溫38℃，自服退熱藥（具體不詳）后可退熱，但又迅速升至39℃，故入院。入院診斷:（1）慢性支氣管炎急性發作；（2）阻塞性肺氣腫；（3）慢性肺源性心臟病。

輔助檢查:血常規:WBC 10.5×109·L－1↑，N 78%↑；血氣分析:酸堿度（pH）7.45，二氧化碳分壓（PCO2）41 mmHg，氧分壓（PO2）127 mmHg，氧飽和度（SaO2）99%（吸氧2 L·min－1）；胸片示左肺門斑片狀高密度影。

入院后予左氧氟沙星+頭孢噻肟抗感染，并予化痰、平喘、抗炎等對癥治療。用藥3 d后，療效不佳，將抗感染方案更換為左氧氟沙星+頭孢哌酮/舒巴坦，治療5 d后患者仍有發熱，考慮所用藥物未覆耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA），遂調整抗感染方案為頭孢哌酮/舒巴坦+萬古霉素。萬古霉素是東方鏈球菌和土壤絲菌屬的糖肽類抗菌藥物，因對革蘭陽性（G+）菌有強大的抗菌作用以及對MRSA、耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE）感染的良好療效而被應用于臨床[6]。由于萬古霉素治療范圍窄、個體差異大、腎毒性明顯，在應用的同時還需注意對其進行血藥濃度監測及腎功能檢查，以便及時調整劑量，實行個體化給藥，減少不良反應的發生[7]。根據萬古霉素老年人t1/2為12 h，4～5個t1/2后可達穩態，因此臨床藥師建議用藥3 d后監測萬古霉素血藥濃度。3 d后測得谷濃度為3.36 μg·mL－1（萬古霉素谷濃度范圍為5～10 μg·mL－1）。

臨床藥師分析:患者診斷明確，入院后先后使用多種抗感染藥物，但療效不佳，考慮已產生耐藥菌。但自換用頭孢哌酮/舒巴坦+萬古霉素后，熱峰由38～39℃降至37～38℃，提示治療有效。根據生化指標，計算患者Ccr為86.55 mL·min－1，提示腎功能正常，故臨床藥師建議將萬古霉素用量由0.5 g，ivgtt，q12h調整為0.5 g，ivgtt，q8h。3 d后，再次測定萬古霉素谷濃度為6.61 μg·mL－1，已達有效濃度范圍。但患者仍有發熱，臨床藥師分析可能的原因有:（1）患者萬古霉素谷濃度在正常范圍內，首先可排除藥物的腎毒性。據朱曼等[8]報道，應用萬古霉素的患者中，腎功能正常組和不全組的谷濃度分布差異無統計學意義（P＞0.05），而峰濃度分布差異有統計學意義（P＜0.05）。因此，評價臨床療效還須監測峰濃度。（2）患者入院后先后使用多種抗感染藥物，加用萬古霉素后，可覆蓋MRSA，但對耐藥革蘭陰性桿菌的抗菌力度還不夠。

臨床藥師建議:（1）立即進行痰培養，在結果回報前先停用頭孢哌酮/舒巴坦，改用亞胺培南/西司他丁鈉聯合萬古霉素；（2）測定萬古霉素峰濃度；（3）患者近1周未復查腎功能、感染指標，建議復查血常規、血生化、血沉、C反應蛋白等指標，判斷療效及腎功能情況。

結果:醫師采納臨床藥師建議。調整用藥后，患者熱峰逐漸下降至38℃以下，咳嗽、咳痰、氣喘癥狀好轉。3 d后，痰培養提示MRSA++，對萬古霉素、利奈唑胺敏感。監測上述感染指標，結果提示感染基本得到控制，也未產生腎毒性。

2 體會

呼吸科患者具有年齡大、病程長、病情復雜、用藥種類繁多、肝腎功能受損等一系列特點，因此，臨床藥師開展個體化給藥工作，為患者提供安全、有效、經濟、合理的藥物治療方案，具有十分重要的意義。

實踐證明，臨床藥師參與個體化給藥方案設計工作，須具備藥物治療學、血藥濃度監測、藥動學、藥效學等相關藥學知識與實踐經驗，能設計有效的治療方案；其次，還須具備一定的醫學知識，能正確理解檢驗指標與治療效果之間的關系；第三，臨床藥師也應具有良好的溝通能力和團結協作的精神，能為臨床所接納，并在工作中得到臨床認可；最后，還要具有愛心，能從患者的角度考慮問題，理解患者感受，才有可能做好此項工作。

[1]Howard BJ，Keiser JF，Weissfeld AS，et al.Clinical and Pathogenic Microbiology[M].2nd ed.St Louis，Mo:Mosby-Year Book，Inc，1994.

[2]Kotani T，Makino S，Takeuchi T.Early intervention with corticosteroids and cyclosporin A and 2-hour postdose blood concentration monitoring improves the prognosis of acute/subacute interstitial pneumonia in dermatomyositis[J].J Rheumatol，2008，35（2）:254.

[3]陳 潔，唐 玲，顧 軍，等.環孢素A治療皮肌炎合并間質性肺炎1例[J].中國皮膚性病學雜志，2006，20（9）:576.

[4]李玉明，張健鵬，王紹軍.SARS病程劃分與免疫調節劑應用[J].中國危重病急救醫學，2003，15（7）:421.

[5]潘曉鳴，薛武軍，田普訓，等.腎移植術后肺部感染致急性呼吸窘迫綜合征的診治體會[J].中華器官移植雜志，2003，24（3）:189.

[6]李玉強，高克毅.我院1999－2005年耐甲氧西林葡萄球菌的耐藥性分析[J].中國藥房，2006，17（17）:1325.

[7]陸 華，何成章，楊 瑩.我院41例萬古霉素血藥濃度監測與臨床用藥分析[J].中國藥房，2010，21（26）:2430.

[8]朱 曼，郭代紅，劉皈陽，等.萬古霉素血藥濃度監測與臨床用藥行為分析[J].中國藥房，2010，21（14）:1282.