腎移植術(shù)中舒芬太尼臨床藥動學(xué)研究Δ

邵偉棟，張興安，劉禮勝，曾曉暉，徐波（.廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院麻醉科，廣州5000；.廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院藥學(xué)部，廣州 5000）

舒芬太尼（Sufentanil）為芬太尼N-4噻吩基衍生物，是一種選擇性μ阿片受體激動藥，其鎮(zhèn)痛效能比芬太尼強5～10倍。由于其具有起效快、作用時間短、恢復(fù)迅速而平穩(wěn)、安全范圍大、不良反應(yīng)少等優(yōu)點，已廣泛應(yīng)用于臨床各種疾患的麻醉[1]。腎功能衰竭患者血漿蛋白的量和質(zhì)、血漿蛋白結(jié)合率、血管內(nèi)外容量、電解質(zhì)和其他一些生理的變化，都可能導(dǎo)致藥動學(xué)的改變。目前舒芬太尼藥動學(xué)的研究報道多來自國外[2，3]，較少見于國內(nèi)報道，與腎功能衰竭相關(guān)的藥動學(xué)研究則更少。本研究應(yīng)用液-質(zhì)聯(lián)用（LC-MS）法測定舒芬太尼血藥濃度，探討其在腎移植手術(shù)中的藥動學(xué)特點。

1 資料與方法[4，5]

1.1 一般資料

選擇10例擇期進行腎移植患者，均為男性，年齡28～59歲，體重48～72 kg。診斷為慢性腎功能衰竭，并接受每周3次血液透析。無心力衰竭、肝臟等其他疾病，14 d內(nèi)未用過單胺氧化酶抑制劑，無阿片類藥過敏史，供體腎全部來自患者親屬。患者一般情況見表1。

1.2 麻醉方法

術(shù)前30 min肌肉注射東莨菪堿0.3 mg、苯巴比妥鈉100 mg。患者進入手術(shù)室連接MP 30多功能監(jiān)護儀（荷蘭Philips公司）監(jiān)測心電圖（ECG）、血氧飽和度（SpO2）、無創(chuàng)血壓（NBP）、呼氣末二氧化碳分壓（PETCO2），由麻醉信息管理系統(tǒng)（麥迪斯頓公司）自動實時采集數(shù)據(jù)。開放靜脈通道，局部麻醉下作橈動脈穿刺監(jiān)測有創(chuàng)血壓（IBP）和采集血樣。

面罩吸入純氧，外周靜脈恒速泵注舒芬太尼1.0 μg·kg－1，5 min內(nèi)注射完畢。靜脈注射丙泊酚1.5～2.5 mg·kg－1，意識消失后靜脈注射順式阿曲庫銨0.15 mg·kg－1麻醉誘導(dǎo)。氣管插管后行機械通氣，吸入異氟醚1.5%～2%、N2O∶O2＝50∶50維持麻醉完善，間斷給予順式阿曲庫銨0.05 mg·kg－1維持肌松。腎動脈、腎靜脈開放前輸液量≤500 mL。術(shù)后患者麻醉恢復(fù)后，拔除氣管導(dǎo)管送回監(jiān)護病房。

表1 患者一般情況Tab 1 General information of patients

1.3 藥物檢測

舒芬太尼給藥前和給藥后1、3、5、7、10、15、20、30、60、90、120 min及之后每小時取橈動脈血標本直至手術(shù)結(jié)束，每次采集血樣3 mL置入肝素化真空管，30 min內(nèi)3 000 r·min－1離心（Centrifuge TGL-16B臺式高速離心機，上海安亭科學(xué)儀器廠）10 min，分離血漿后分成2份，－20℃低溫保存，4周內(nèi)測定舒芬太尼濃度。

舒芬太尼采用液-質(zhì)聯(lián)用（LC-MS）法（Agilent RRLC1200/QQQ6410系統(tǒng)，包括G1322A在線脫氣機、G1312B二元梯度高壓泵、G1367C自動進樣器、G1316B柱溫箱、6410三重四極桿質(zhì)譜儀、B.01.03MassHunter工作軟件）測定血藥濃度[4]。測定舒芬太尼與內(nèi)標芬太尼峰面積之比，計算舒芬太尼樣品的血藥濃度。舒芬太尼最低定量限為0.05 ng·mL－1，日內(nèi)、日間RSD均＜10%，提取回收率＞86%。空白血漿+舒芬太尼（湖北宜昌人福藥業(yè)，規(guī)格：5 mg，純度：99.5%）、空白血漿+舒芬太尼+芬太尼（內(nèi)標，湖北宜昌人福藥業(yè)，規(guī)格：10 mg，純度：100.2%）、待檢測血漿標本的高效液相色譜見圖1。

圖1 高效液相色譜圖A.空白血漿+舒芬太尼；B.空白血漿+舒芬太尼+芬太尼；C.待檢測血漿標本Fig 1 HPLC chromatogramsA.blank plasma+sufentanil；B.blank plasma+sufentanil+fentanyl；C.test plasma sample

1.4 統(tǒng)計分析

應(yīng)用陳志揚等[5]編制的DAS軟件計算出每位患者藥動學(xué)參數(shù)，以SPSS 13.0統(tǒng)計軟件分析，計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示。

2 結(jié)果

共測定10例患者129個標本，患者舒芬太尼濃度原始數(shù)據(jù)、c-t、lnc-t分布趨勢圖分別見表2、圖2、圖3。

表2 腎移植患者不同時間舒芬太尼實測濃度（μg·L－1，n＝10）Tab 2 The measured sufentanil concentration in patients undergoing kidney transplantation（μg·L－1，n＝10）

圖2 10例腎移植患者原始數(shù)據(jù)c-t分布趨勢圖Fig 2 The c-t distribution chart of primary data of 10 patients undergoing kidney transplantation

圖3 10例腎移植患者原始數(shù)據(jù)lnc-t分布趨勢圖Fig 3 The lnc-t distribution chart of primary data of 10 patients undergoing kidney transplantation

停用舒芬太尼30 min，平均血藥濃度由3.118 ng·mL－1下降至0.243 ng·mL－1，120 min時平均血藥濃度降至0.059 ng·mL－1，120 min后舒芬太尼濃度已下降到檢測限0.05 ng·mL－1以下，如圖4所示。

圖4 腎移植病人舒芬太尼平均藥-時曲線Fig 4 Average plasma concentration-time curves of sufentanil in 10 patients undergoing kidney transplantation

10例患者中，3例舒芬太尼藥動學(xué)用二房室模型描述最佳，其余7例用三房室模型描述最佳，本研究綜合所得舒芬太尼藥動學(xué)采用三房室模型描述，權(quán)重系數(shù)為1，其中t1/2α＝（2.622±1.179）min，t1/2β＝（17.283±13.652）min，t1/2γ＝（87.469±68.66）min，V1＝（0.253±0.062）L·kg－1，CL＝（0.024±0.007）L·min－1·kg－1。

3 討論

舒芬太尼主要在肝臟代謝形成N-去烴基和O-去甲基的代謝物，其代謝產(chǎn)物去甲舒芬太尼仍有舒芬太尼10%活性，經(jīng)尿和糞便排泄。肝臟對舒芬太尼清除率只占總清除率的50%，有顯著的肝外代謝。舒芬太尼脂溶性高，約為芬太尼的2倍，腎小管重吸收率高，以原型從腎臟排泄的量＜1%。

本次研究的目的是要探討慢性腎功能衰竭患者接受腎移植手術(shù)過程中舒芬太尼的藥動學(xué)。碰巧此次研究對象全部是男性，但沒有文獻報道性別能影響舒芬太尼的藥動學(xué)。本研究結(jié)果經(jīng)計算機擬合證實在靜脈注射舒芬太尼后，其代謝符合開放三房室模型，除消除半衰期（t1/2γ）外，清除率（CL）和中央分布容積（V1）與國外相關(guān)研究基本一致[2，3]，但本研究中各個患者之間的變異程度較大。在藥物的分布和消除中，器官的灌注、容量狀態(tài)和藥物的蛋白結(jié)合率都起著至關(guān)重要的作用。腎功能衰竭行腎移植手術(shù)患者在術(shù)前的血液透析準備，術(shù)中輸血補液和移植腎血流開放過程總體容量和容量分布的變化使得患者可能同時存在容量不足和容量過多的情況。舒芬太尼的CL和t1/2γ在慢性腎功能衰竭的青少年和健康青少年之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義[6]，但在慢性腎功能衰竭成年患者中的變異程度更大。

Gepts等[3]通過靜脈注射劑量為250～1 500 μg舒芬太尼后觀察，其t1/2γ從3.4 h延長到16.6 h，給藥劑量為250 μg時t1/2γ明顯比1 500 μg時短。本研究觀察到的t1/2γ（87.469±68.66）min更短，筆者參照了舒芬太尼多中心研討小組[7]的推薦劑量1.0 μg·kg－1靜脈注射，比250 μg的劑量更小。另外Gepts還指出舒芬太尼的藥動學(xué)隨著不同的采樣時間而變化，F(xiàn)ischler等[8]研究舒芬太尼的藥動學(xué)時，靜脈注射15 μg·kg－1并在隨后的30 h內(nèi)抽取血液樣本，獲得一個較長的t1/2γ（（21±12）h）和一個大的穩(wěn)態(tài)分布容積（Vdss＝（8.7±3.9）L·kg－1）。Ethuin等[9]在重癥監(jiān)護病房中研究超過72 h的舒芬太尼血樣，得到的t1/2γ（（25.5±9.4）h）比Gepts[3]和Fischler[8]的研究結(jié)果更長，Vdss（22.6 L·kg－1）更大。本研究只涉及相對短的采樣時間，從開始給藥到移植腎產(chǎn)生功能的時間平均為2 h左右，這也可能是我們觀察到的t1/2γ更短的原因。

腎移植患者術(shù)中舒芬太尼常用劑量1.0 μg·kg－1單次靜脈注射時的藥動學(xué)符合三房室模型，與其他研究腎功能正常者相似。腎功能對舒芬太尼藥物的分布和消除影響作用微弱，不延長舒芬太尼的t1/2γ，在相對時間較短的腎移植手術(shù)臨床麻醉過程中，由于擔心藥物蓄積可能引起的呼吸抑制等副作用并不明顯。對于慢性腎功能衰竭患者的進一步研究，需要在監(jiān)護病房通過區(qū)分腎功能衰竭的嚴重程度，增大藥物劑量和延長采樣時間進行研究。

[1]劉禮勝，張興安，邵偉棟，等.麻醉誘導(dǎo)期間靶控輸注舒芬太尼對丙泊酚鎮(zhèn)靜作用的影響[J].中國藥房，2010，21（16）：1 469.

[2]Hudson RJ，Thomson IR，Jassal R.Effects of cardiopulmonary bypass on sufentanil pharmacokinetics in patients undergoing coronary artery bypass surgery[J].Anesthesiology，2004，101（4）：862.

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[5]陳志揚，鄭青山，孫瑞元.大型藥理學(xué)計算軟件DAS的功能介紹[J].中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2002，7（6）：562.

[6]Dean M.Opioids in renal failure and dialysis patients[J].J Pain Symptom Manage，2004，28（5）：497.

[7]舒芬太尼多中心研討小組.舒芬太尼多中心研討會紀要[J].臨床麻醉學(xué)雜志，2004，20（11）：668.

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