鋁中毒解毒劑DHPO的研究進展

李紅梅 王 凡 李艷飛 佘 玥

（1.黑龍江科技職業(yè)學院制藥工程系，雙城 150111；2.黑龍江省獸藥飼料監(jiān)察所，哈爾濱 150030；3.東北農業(yè)大學動物醫(yī)學院，哈爾濱 150030）

近年來，隨著檢測方法的改進和研究的深入，鋁的毒性作用日益受到人們的重視。中國疾病預防控制中心監(jiān)測顯示，中國居民膳食中鋁的含量較高，己成為威脅人們身體健康的隱患之一（盛明純，2006）。鋁與透析性腦病、阿爾茨海默癥、骨軟化癥等疾病密切相關（Prasunpriya N，2002）。因此，研究鋁中毒相應的治療藥物在人體中的作用及對健康的影響，已成為環(huán)境、醫(yī)學、生物工作者高度關注的重大前沿課題。

自20世紀70年代，國內外學者對開發(fā)減輕鋁負荷的藥物進行了大量研究。過去曾采用腎移植及血漿除去法，但尚無特別成功的經驗，且價格昂貴。目前，臨床治療鋁中毒主要傾向于使用螯合劑，研究發(fā)現(xiàn)1，2-二甲基-3-羥基-4-吡啶酮（DHPO）是一種新型的鋁螯合劑。但許多實驗還不成熟，多數(shù)觀點尚無完整、直接的證據(jù)。因此，本文就近幾年來開發(fā)鋁中毒解毒劑DHPO的最新研究進展總結如下。

1 鋁螯合劑DFO的研究概況

螯合劑治療金屬中毒性疾病是一種比較有效的治療方式，其基本原理是螯合劑與金屬離子結合形成金屬螯合物，排出體外，從而降低體內金屬離子的濃度。乙二胺四乙酸（EDTA）曾用作鋁的螯合劑進行排鋁，但因為不能在細胞內擴散，所以臨床實驗無效。大量實驗表明，去鐵胺（DFO）是一種排鋁效果好的藥物，能降低骨、腦及其他組織中的鋁蓄積（M.J.A.Janssen，1996）。1979年DFO第1次用于排鋁，成功的降低1例透析性腦病患者體內的鋁含量。但DFO為天然微生物生長素，有其成本高，不能合成，口服無效等缺點，且只能通過肌肉或靜脈注射給藥，許多患者因難以承受這種痛苦而放棄治療。同時，DFO毒性較大，應用DFO試驗會導致很多問題。單次應用DFO（40 mg/kg）即可造成由于眼部損害導致的持久性視覺喪失。鋁中毒的治療過程中，應用20～40 mg/kg的DFO與患者并發(fā)嚴重而致命的毛霉菌病有關，其發(fā)生率高到令人難以接受。因此，DFO并不是一種理想的鋁螯合劑。

2 DHPO作為新型鋁螯合劑的優(yōu)點

DHPO最先由艾塞克斯大學的Robert Hider及其同事合成，2000年首次作為替代DFO的鐵螯合劑進入臨床，成為一種有效的治療鐵過多的螯合劑。近年來已有學者利用Al3+與Fe3+均為三價金屬離子，且半徑相似的特點，把DHPO作為一種新型鋁螯合劑進行動物實驗。

大量的研究表明，DHPO口服能吸收，吸收進入體內后，鋁與DHPO螯合的穩(wěn)定常數(shù)大于1030，遠大于鋁與DFO的1023。DHPO能夠將血清中的鋁快速的轉移出體外，DHPO代謝成葡萄糖醛酸共軛物，此代謝產物與DHPO原形、結合金屬的DHPO復合物以尿液形式排出體外。DHPO屬于一種低毒化合物，在1/2LD50具有一定的生殖毒性，但可以在42 d基本恢復(董懷軍，2009）。因此，DHPO作為新型鋁螯合劑具有口服有效、螯合鋁的效率高、能夠化學合成、價格低廉、相對安全、副反應少[4]等優(yōu)點。

3 DHPO解毒機制及作用

3.1 DHPO對鋁染動物抗氧化系統(tǒng)的恢復作用

研究表明，脂質過氧化是鋁毒作用的起點（張忠賢，1999）。谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）和超氧化物歧化酶（SOD）為機體內的抗氧化酶，可清除脂質過氧化物；丙二醛（MDA）可通過酶系統(tǒng)和非酶系統(tǒng)產生氧自由基，并形成脂質過氧化物，使組織細胞受損傷。人們常用這三項指標來反映機體的脂質過氧化水平。

大量實驗發(fā)現(xiàn)，鋁可啟動細胞的脂質過氧化，降低SOD和GSH-Px的活性，造成各種酶類、載體、受體、通道、蛋白損傷，使機體免疫功能下降（張忠賢，1999；王眾等，2008）。禚金花（2007）研究表明DHPO通過促進腦組織中鋁的排出，提高SOD及GSH-Px的活力，降低MDA含量，減少脂質過氧化的發(fā)生，恢復鋁所導致的海馬組織病理改變。董懷軍[9]研究發(fā)現(xiàn)DHPO可以提高抗氧化酶SOD和GSH-Px的活性，清除體內的活性氧及其代謝產物，降低脂質過氧化反應，防止氧化應激造成的細胞氧化損傷細胞發(fā)生老化及引發(fā)凋亡。張雅楠等（2008）對大鼠染鋁8周后分別給予不同劑量的DHPO 2周，測定心肌組織中酶含量，結果顯示，DHPO能有效的排除大鼠心臟中蓄積的鋁，改善心肌過氧化損傷，恢復血清心肌酶的活力?？梢姡珼HPO可通過提高機體抗氧化酶的活性，減少鋁蓄積所導致的脂質過氧化發(fā)生，從而降低細胞損傷程度。

3.2 DHPO對鋁致細胞凋亡的影響

凋亡是一種主動的細胞死亡，是動物機體組織清除受損、衰老或多余細胞的一種自殺性過程[8]。機體中，當正常細胞被不正確地啟動了程序性死亡過程而造成細胞過量死亡，就會引起病理損害。細胞凋亡過程需要特定的基因調控以及蛋白的合成，其中Bcl-2家族是重要的抑制凋亡蛋白，Bax是Bcl-2家族中研究最廣泛的促凋亡蛋白。Bcl-2/Bax比值決定細胞受到凋亡刺激后是否進入凋亡狀態(tài)。

鋁的慢性毒作用可以誘導神經細胞凋亡，造成嚴重的神經元損失，從而在許多退行性疾病的發(fā)生發(fā)展過程中起著重要的作用（張勤麗，2005）。研究發(fā)現(xiàn)，DHPO通過排出腦內的鋁，降低腦內鋁含量，減少有害因素的刺激，使Bcl-2蛋白濃度增加，異源二聚體增多，同時降低Bax濃度，從而使調亡趨勢減弱（姚玉娜，2006）。目前，有關DHPO對鋁致機體細胞凋亡的影響和機制的報道尚不多見，其具體作用仍有待研究。

3.3 DHPO解毒作用的其他研究

研究顯示，DHPO通過排除體內蓄積的鋁，而降低乙酰膽堿酯酶（AchE）的活性，減少乙酰膽堿（Ach）水解，從而改善中樞神經遞質功能（董懷軍，2005）；李紅彥等（2009）證明，DHPO能夠升高鋁染毒大鼠腦組織中興奮性氨基酸類神經遞質的含量，降低抑制性氨基酸類神經遞質的含量，對中樞神經系統(tǒng)有明顯的保護作用。

DHPO能夠顯著改善鋁染毒小鼠海馬的病理損害，對于鋁中毒引起的空間記憶能力損傷，亦有一定的恢復作用（董懷軍，2005）；姚玉娜等（2006）研究研究結果顯示，DHPO排鋁效果顯著，能夠改善鋁染毒小鼠的學習記憶能力.

在禚金花等（1999）的實驗中，鋁染毒組大鼠脾臟、附睪中的鋁含量均顯著高于對照組，鋁+DHPO低、中、高劑量組顯著低于鋁染毒組。鋁染毒組肝組織鋁含量明顯高于對照組，鋁+DHPO低、中、高劑量組均明顯低于鋁染毒組，鋁+各DHPO劑量組血清中總蛋白含量均顯著高于鋁染毒組[6]。各組腎組織鋁含量亦明顯低于鋁染毒組[7]。

4 展望

綜上所述，鋁對人體的多種組織器官均有不良影響。近幾年研究證明，DHPO可從腦、肝臟、腎臟、脾臟和生殖系統(tǒng)等組織器官奪取鋁，從而對機體起到保護作用。但DHPO的合理使用劑量仍未見報道，其具體作用機制仍有待進一步完善。因此，如何安全使用DHPO，將對預防和治療鋁中毒疾病具有廣闊的應用前景。

[1]王眾，李艷飛.鋁對體外培養(yǎng)雞脾淋巴細胞的免疫毒性[J].生態(tài)毒理學報，2008，3（2）：176-177

[2]劉海峰，孫文匯，高洪，等.細胞凋亡的特征及其檢測方法[J].動物醫(yī)學進展，2008，29（3）：l06-108

[3]李紅彥.DFP對慢性鋁染毒大鼠腦組織中氨基酸類神經遞質的調節(jié)機制的研究[D].中國優(yōu)秀碩士學位論文全文數(shù)據(jù)庫，2009

[4]張勤麗.鋁致神經細胞凋亡機制的體外實驗研究[D].中國優(yōu)秀博碩士學位論文全文數(shù)據(jù)庫（碩士），2005

[5]張忠賢.鋁與脂質過氧化[J].國外醫(yī)學衛(wèi)生學分冊，1999，26（4）：219-224

[6]張雅楠，劉萍，郝麗娜，等.鋁螯合劑對染鋁大鼠心臟毒性的保護作用[J].山東大學學報（醫(yī)學版），2009，47（8）：126-127

[7]盛明純.鋁對人體健康影響的研究進展綜述[J].安徽預防醫(yī)學雜志，2006，12（1）：48

[8]姚玉娜.DHPO對慢性鋁染毒動物保護作用的機理研究[D].中國優(yōu)秀博碩士學位論文全文數(shù)據(jù)庫（碩士），2006

[9]董懷軍.DHPO對鋁中毒小鼠的治療作用機理及其毒理學研究[D].中國優(yōu)秀博碩士學位論文全文數(shù)據(jù)庫（碩士），2005

[10]禚金花，劉萍，林萍，等.鋁螯合劑對染鋁大鼠腎功能及必需元素的影響[J].山東大學學報（醫(yī)學版），2007，45（5）：460-461

[11]禚金花，劉萍，郝麗娜，等.鋁螯合劑對鋁染毒大鼠肝臟中鋁的排出和血清蛋白質及膽紅素的影響[J].環(huán)境與健康雜志，2007，24（9）：680-682

[12]M.J.A.Janssen，W.P.L.van Boven.Efficacy of low-dose desferrioxamine for the estimation in haemodialyis patients of aluminium overload in haemodialysis patients[J].Pharm World Sci，1996，18（5）：187-191

[13]Prasunpriya N.Aluminum：impacts and disease[J].Environmental Research Section A，2002，89：101-115