肝臟鐵負荷的MRI定量研究進展

郝 麗，劉愛連

（大連醫科大學附屬第一醫院，遼寧 大連 116011）

鐵元素是人體必需的微量元素之一，是構成血紅蛋白、參與氧化反應及細胞增殖的必需元素，它廣泛參與重要的生命代謝過程。正常人體的含鐵量為3～4 g，男性平均約3.8 g，女性平均約2.3 g。人體內鐵元素超過正常值會對人體造成危害，這種現象被稱作“鐵超負荷”。通常認為，血清鐵蛋白濃度>300 ng/mL，轉鐵蛋白飽和度>45%時即可以診斷為鐵超負荷[1]。越來越多的研究表明，很多慢些疾病的發生都與鐵負荷有關。MR可以敏感的檢測體內鐵濃度變化所導致的局部磁環境的改變。近年來，隨著MR技術的發展，尤其是一些定量測量肝鐵新技術的應用，如R2*序列，可對肝臟鐵含量進行測量分析，并可判斷疾病的發展階段及預測疾病的發展趨勢。本文就肝臟鐵正常代謝、與肝鐵檢測相關的MR技術以及最新的研究進展進行綜述。

1 肝鐵代謝異常的危害及臨床意義

1.1 肝鐵代謝

人體鐵的主要來源于食物，成人每天應從食物中攝取鐵1～2 mg，鐵的吸收部位主要在十二指腸和空腸上段的黏膜。肝臟是體內鐵代謝的重要器官，也是體內最大的貯鐵器官。鐵超負荷后，體內70%的鐵沉積在肝臟，所以測量肝臟鐵含量是體內鐵負荷的主要指標。

1.2 肝鐵負荷危害

鐵的肝毒性是由于鐵在肝臟的過量積聚和鐵對氧化應激的催化作用[2]。鐵過量通過活性氧中間體導致脂質過氧化損傷及影響T細胞和肝臟Kupffer細胞的功能，從而導致肝細胞損傷及肝細胞核的變性。肝鐵負荷過重可以導致肝細胞損傷和肝功能損害，并且還可進一步發展為肝纖維化及誘導和促進腫瘤的發生[3]。許多學者研究發現肝臟鐵負荷過重與纖維化呈正相關[4]。此外，乙型肝炎病毒是我國肝硬化發病的主要原因，由于鐵與肝炎病毒具有協同毒性作用，鐵負荷過重將促進、加劇肝纖維化及肝硬化，加劇肝臟損傷，并且病變治療效果亦受到影響[5]。還有研究表明，癌前病變多為含鐵的肝硬化再生結節，鐵沉積在合并肝細胞癌的肝硬化病例中明顯增加[6]。

1.3 檢測肝臟鐵負荷的意義

①對肝臟的纖維化進行初步分級，根據肝臟鐵負荷判斷肝臟纖維化程度。②檢測含有鐵的肝硬化結節并量化其內的鐵含量，推測預算癌癥發生的概率及鐵含量與發生肝癌之間的關系。③鐵質沉著可降低干擾素治療病毒性肝炎的療效，因此評估肝鐵含量在鐵劑治療中的價值可以指導其治療方案[7]。

2 活體內肝臟鐵含量的測定及定量方法

2.1 肝鐵含量測量方法

目前，主要應用肝穿刺活檢技術對體內鐵沉積進行測量，這是肝臟鐵沉積診斷的“金標準”。但由于肝鐵沉積分布不均勻，穿刺活檢取樣不能準確、全面地反映整個肝臟鐵沉積的程度，且肝穿刺活檢是一項有創性檢查，具有操作局限性及不宜重復性的問題。臨床實驗室檢查，如血清鐵蛋白，血清鐵等指標可靠性差，不能直接反應體內鐵貯積的情況，受多種因素如感染、炎癥、肝臟疾病的影響，無法早期檢測鐵負荷[8]。一些非侵入性技術在測量肝鐵含量的方法還包括超導量子干涉儀SQUID，使用非常低的磁場和非常敏感的探測器可以測量肝臟鐵含量，但是因為該設備價格昂貴，無法廣泛應用于臨床[9]。

近年來，國外不少學者應用MRI技術進行肝臟鐵沉積診斷研究，MRI與前者比較具有更高的靈敏度及重復性。國內外學者應用不同的MRI技術來評估肝臟鐵負荷[10-11]。信號強度的改變尤其是T2WI序列在臨床應用診斷肝臟鐵負荷起關鍵性作用。MR信號的變化是弛豫時間T2和T2*間接變化的結果，是可以直接測量的。由于組織內含鐵血黃素沉著，肝鐵顆粒導致周圍氫質子的T1、T2時間縮短，以T2時間縮短更明顯，同時，由于順磁性效應，導致磁場的不均勻，這些因素均導致SE上T2及GE序列上的T2*時間縮短[12]，在T2及T2*加權像上的鐵沉著器官的信號強度明顯減低。MRI診斷的敏感度可達100%，為臨床肝臟鐵含量測定提供了一種無創的檢查方法。早期的研究是使用常規SE序列，它對輕度鐵沉積敏感度低，而GE序列T2*加權像對與鐵的順磁性效應造成的磁場不均勻性更敏感，對輕度鐵沉積敏感性高，可檢測出血清鐵及鐵蛋白正常的輕度鐵沉積。長TE的GE序列可敏感的檢測出輕度的鐵沉積。

一些文獻[13-15]認為脂肪肝、肝臟纖維化及肝硬化不會對結果產生影響，Gandon等[15]研究認為，肝臟纖維化對鐵肌肉信號強度比不會產生影響。該學者另一篇文章[13]及Herbertl等[14]認為，肝臟鐵肌肉信號強度比不受肝硬化影響。但是Lecube等一些學者研究認為MRI可檢出肝炎所致的肝鐵負荷過重，肝纖維化和肝硬化會對結果產生影響[16-17]。

磁敏感加權成像（SWI）是一種利用組織磁敏感性不同而成像的技術，實際上也是一種T2*技術，它是一種長回波時間（TE）3個方向上均有流動補償的梯度回波序列，與傳統T2*加權序列比較，具有三維、高分辨力、高信噪比的特點。有不同磁敏感度的組織在SWI相位圖上可以被區別，SWI再通過高通濾波方法得到校正的相位圖，然后建立相位蒙片，來增加磁矩圖的對比和增加組織間的磁敏感度差異，使對磁敏感效應的敏感化最大化。鐵負荷過重時可引起局部磁場不均勻，從而導致自旋質子的去相位[18]。

多回波采集重度T2*WI三維梯度回波序列（ESWAN）是一種全新的磁敏感加權成像技術序列，一次掃描可以獲得多個回波的相位及圖幅度圖，不同T2*權重的加權像可以由不同回波圖像之間的自由組合得到。對比SWI序列，該序列可以測量T2*及R2*，可以采集更多關于肝臟鐵含量測量信息。有學者研究表明，該序列比GRE T2*回波序列更能敏感的檢測鐵負荷及其他微小病變[19]。

2.2 肝臟鐵含量MR半定量及定量研究

在肝臟鐵沉積的MRI半定量診斷方面，常用的方法有兩種。一種是測量并計算肝臟和同一層面肌肉信號并計算兩者的信號強度比值，利用一般沒有鐵沉積的肌肉作為參照物，對肝臟鐵沉積進行間接的定量分析[20]，Rose等學者研究結果發現肝臟/肌肉強度比值的變化與肝穿刺后測定的肝臟鐵含量有較好的相關性（r=0.65～0.89[21]，國內學者李春燕等利用MRI肝臟/肌肉信號強度比值及肝臟T2值測定技術，探討體外鐵濃度及肝臟鐵沉積的MRI定量診斷的準確性及臨床應用價值。該研究表明肝臟鐵超負荷動物模型MRI定量測量研究顯示MRI定量分析結果與肝臟鐵含量相關性好，地中海貧血肝鐵濃度MRI定量診斷研究可以定量分析不同類型地中海貧血的肝鐵沉積程度，并且MRI能夠定量分析地中海貧血患者肝鐵含量，為是否需要去鐵治療提供客觀依據[22]。但是也有一些國外學者研究認為采用MRI肝臟/肌肉信號強度比值方法測量肝臟鐵含量方法準確性還有待于商榷，因為在大多數情況下，此方法只應用一個回波時間，因此當肝臟鐵負荷過重時，檢測組織中的鐵含量的靈敏度將會下降及缺乏廣泛的鐵評估[23]。另一種是采用自旋回波多回波掃描，計算肝臟的橫向弛豫時間T2，或采用梯度回波多回波掃描后，計算肝臟的T2*值。多回波成像技術是在不同回波時間下產生系列的圖像，利用這些圖像產生整個肝臟的Map，圖像的對比主要依賴肝臟的R2，T2或T2*是通過不同的回波時間獲得的平均信號強度通過適當的衰敗模型直接計算得到。T2和T2*的倒數R2和R2*可以直接與肝臟鐵含量呈比例關系，大多數的研究者用R2描述與肝臟鐵含量的線性關系，可顯示出良好的可比性和可重復性[24]，并與肝臟鐵濃度有很好的相關性[25]。然而，亦有一些學者質疑他們的小樣本和校對參數的之間的變化對結果準確性的影響[26]。

R2和R2*測量肝臟鐵含量的意義如何目前尚無定論。Fenzi等認為肝臟鐵肌肉信號強度比與肝臟鐵負荷的相關性強于肝臟T2測量[27]。Wood研究則認為肝臟R2*測量優于肝臟的鐵肌肉信號強度比[28]。研究證明R2*對于測量肝組織中較低濃度鐵含量更為準確，而對肝組織中較高濃度鐵含量敏感性較差[29]。Lam等研究認為R2*測定肝臟鐵含量與肝鐵蛋白呈良好的相關性[30]。R2*對從輕度到重度的肝臟鐵含量的跨度大的改變能夠其增加靈敏性。通常在一次的屏氣過程中就可以完成R2*的掃描，而對于不同的掃描條件參數，R2掃描過程需要幾分鐘甚至幾十分鐘的時間才能完成。最近一些研究表明，測量肝臟R2*在高場強的準確性較低場強（3T vs 1.5T）低，尤其是在肝鐵負荷重的患者[31]。而一些學者Pierre等認為R2和R2*對于肝臟鐵含量的測量同樣準確[32]。亦有一些學者在1.5T對R2、R2*及GRE肝臟/椎旁肌肉SIR序列對比研究中得出結論：R2對比其他測量方法更為準確，尤其對于肝臟鐵含量較重的患者[33]。

最近有學者應用GE Report CARD軟件Star Map分析工具對多重回波快速梯度回波序列MFGRE進行后處理，在肝臟不同層面劃定感興趣區，測量該區域的T2*值，Star Map分析工具使用帶自動背景計算功能計算T2*值，并且顯示T2*曲線及 T2*衰變曲線 S=A×e（-TE/T2*）+C，利用公式[Fe]R2*=0.0254×R2*+0.202，可定量測量肝臟鐵含量（mg/g）[34]，但是此公式是以地中海貧血患者為模型推導出，因此對于鐵負荷嚴重過重的患者如地中海貧血等患者可采用此定量測量方式，但是對于肝硬化或肝纖維化患者的鐵超負荷測定，該軟件的應用價值有待進一步研究。

嚴福華等學者應用SWI序列對肝臟鐵負荷測量研究，對40例乙型肝炎后肝硬化患者測定全肝相位值，并和健康志愿者進行對照，結果表明兩者之間相位值有明顯差異，肝硬化患者的相位值較正常健康志愿者明顯下降[35]。

ESWAN序列目前較多應用于腦部鐵含量的檢測。該技術對肝鐵沉積情況測定尚未見文獻報道。

總之，MRI為在體評估肝臟鐵負荷提供了很好的檢測手段，具有無創、安全、可重復的優點，能早期檢測出鐵沉積，可對患者進行治療后的追蹤，適用于動態評估體內鐵負荷，有很好的臨床應用前景。但目前所用的MRI檢測鐵含量的技術尚待進一步研究、完善。

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