肺結核合并乙型肝炎患者肝損害的合理治療探討

李慕才 胡偉鵬 郭春平；

（江西省贛州市寧都縣人民醫院內二科，江西 贛州342800）

在臨床上，肺結核患者合并HBV感染現象較為常見。目前國內外對初治菌陽肺結核推薦2HRS（E）Z/4HR短程化療方案，除鏈霉素外，方案中其他藥物幾乎都有不同程度的肝毒性作用，尤其是在強化治療期開始2～3個月，用藥較多，3～4種抗結核藥物同時聯合應用，更易發生肝臟損害。有報道乙型肝炎表面抗原（HBsAg）陽性肺結核患者化療中肝損害發生率為50%[1]。因此，了解這部分患者抗結核治療中出現的肝損害情況對肺結核的治療具有非常重要的意義。

1 肝損害的觀察與分析

近年我國普遍推行對肺結核病患者應用的短程化療方案，與我國傳統的結核病長療程治療方案相比，藥物的種類多而且劑量大，對肝臟的毒性也可能將隨之增大。有文獻報道對于肝功能正常乙型肝炎病毒攜帶的肺結核患者采用短程化療方案，總療程6個月。其中前2個月采用四聯抗結核藥物，包括鏈霉素（SM）0.75g/d肌注、異煙肼（INH）0.3g/d、利福平（RFP）0.45～0.60g/d、吡嗪酰胺（PZA）1.5g/d；后4個月采用三聯抗結核藥物，包括INH、RFP、乙胺丁醇（EMB）0.75g/d。均為每天給藥1次。結果顯示原先肝功能正常的乙型肝炎病毒攜帶患者81.8%在治療過程中均能保持肝功能正常，而18.2%的患者出現肝功能異常。

對于肺結核合并HBsAg、e-抗原（HBeAg）、核心抗體（HBc-Ab）陽性或HBsAg、e-抗體（HBeAb）、HBc-Ab陽性患者，使用抗結核化療為6～9個月HRSZ或HREZ后所發生的肝損害率分別為41.82%和36.95%，統計學無明顯差異性；但較乙型肝炎病毒標志物（HBV-M）陰性患者肝損害率為3%～9%有顯著差異。HBcAb-IgM陽性是乙型肝炎病毒近期感染的指標，在HBcAb-IgM陽性與陰性的患者中使用2spnzLv/4spnzL3（spnz-對氨基水楊酸鈉異煙肼，L-利福噴丁，V-左氧氟沙星）組成的化療方案，肝損害存在顯著性差異，HBcAb-IgM陽性肝損害明顯高于HBcAb-IgM陰性患者。

組合藥是衛生部結核病控制項目，組合藥中H、R、Z等對肝功能均有一定影響，且劑量相對偏大。陳斯滄、陳紅旗報道使用組合藥在HBV-M陽性組中，“HBsAg、HBeAg、HBc-Ab陽性，余陰性”與“HBsAg、HBeAb、HBc-Ab陽性，余陰性”二者之間肝損率差異不明顯；而HBV-M陽性在二者之間差異顯著，可能與前者患者肝臟病理損害更為嚴重有關。同時HBV-M陽性組患者肝損害發生快，ALT、TB、DB增高顯著，肝功能損害嚴重。提示對HBV-M陽性肺結核患者應慎用組合藥，盡可能選用無肝損或肝損較輕的抗結核藥物，以免誘發急性肝壞死。

多種藥物聯合使用和持續時間長是結核病化療的特點，而HBV-M陽性者，無論肝功能正常與否，其肝臟均存在不同程度的病理損害。肝臟病變時，肝血流灌注障礙，肝血流量減少，使藥物清除率下降；肝藥酶活性下降，肝固有清除率減少，也損害了藥物的清除；肝炎患者血漿白蛋白含量下降，使其結合部位性質發生改變，降低了藥物與血漿蛋白的結合。這些改變均導致多種藥物清除變慢，生物半衰期延長，游離藥物濃度增高，從而增加了藥效和毒性；抗結核藥物只是在原有基礎上加重肝臟的損害。

2 藥物的合理選擇

肺結核合并乙型肝炎病毒感染者對抗結核化療藥物耐受性差，同時與肝臟病理損害嚴重程度不一致又有很大關系。但乙型肝炎合并初發活動性肺結核又必須給予有效的抗結核治療，這就需要臨床醫師權衡利弊選擇抗結核藥物。在抗結核藥物中，除SM、EMB、卡那霉素（KM）外均有肝毒性，由INH、RFP類、PZA引起的肝臟損害發生率分別為10%～20%、1%及2%～3%，而聯合用藥后毒性反應發生率更高，尤其當INH、RFP聯合應用時，使肝毒性反應發生時間提早，且毒性反應發生率高達50%～60%。RFP類對肝損害一般在用藥后2周內發生，引起黃疸的機會較其他抗結核藥高，RFP所致的肝損害屬膽汁瘀積型肝炎。

利福噴丁是一種半合成的長效利福霉素類抗素，半衰期較長，頓服后血藥濃度可持續3～6d左右，可間歇給藥，每周2次，對生長期的結核菌作用強，聚集于巨噬細胞內，在細胞內濃度為細胞外的5倍對肝臟的毒性較小，是一種高效、長效、低毒的抗結核藥物。有資料顯示，由利福噴丁代替利福平所組的抗癆方案（包括INH、EMB、SM、氧氟沙星），抗癆治療有效率達91.1%～95.2%，肝功能損害發生率為17.5%～20%，與乙型肝炎病毒標志物陰性的肺結核患者抗癆所出現的肝功能損害發生率相似。氧氟沙星是一種廣譜抗生素，對結核桿菌具有很強的殺滅作用，口服吸收好，半衰期較長，對肝臟毒性低，與其他藥物沒有交叉耐藥性。對多種耐藥菌比較敏感，是一種低毒、高效的抗結核藥物。

由于幾乎所有的藥物均經過肝臟解毒和代謝，所以當肝臟發生病變時，患者的肝臟解毒能力下降，肝損害的發生率升高。特別是抗結核藥物的長期聯合應用，更容易出現肝損害。當然，抗結核藥引發的肝功能損害并非都需要停藥，因為停藥可能增加分支桿菌的耐藥性，故輕微的轉氨酶升高一般不停藥。另外，HBs-Ag陽性患者，一旦出現藥物性肝損害，病情恢復通常相對較慢。隨訪觀察表明，在停止抗結核治療后，受肝毒性藥物誘發的肝炎活動仍可能持續一段時間。因此，對于伴有HBV慢性感染的結核病患者，為保證結核病患者順利完成化療，應在化療前詳細詢問有無肝炎病史及其他易影響肝功能的因素，如飲酒史、營養條件、妊娠等，常規檢測肝功能和HBV-M，并定期復查。

遇見結核病合并乙型肝炎病毒感染者，用藥必須謹慎，應選用對肝臟毒性小的藥物，且需經常動態觀察肝臟及肝功能的動態變化。在抗結核治療終止后，仍有必要對肝功能實施監測和適當給予護肝治療。尤對于HBV-DNA陽性者，應慎用或免用肝損害明顯的藥物；發生藥物性肝損害或存在肝臟疾患時，在化療的同時，應加強護肝治療，必要時可配合抗病毒治療。如有代償性肝硬化應謹慎應用，失代償期性肝硬化則應禁用。

3 發生肝損害的處理措施

3.1 停用致病藥物

一旦發生嚴重肝損害時，應停用有關藥物，并加強護肝治療；肝功能恢復正常后，仍應避免重復使用。但是如果某些患者的藥物是不能停用的，甚至不能改用其他藥物，這時往往需要權衡基礎疾病和肝損害對患者的影響，通過減少藥物劑量或改變藥物的用法等達到目的。

3.2 一般治療

臥床休息，給予高蛋白（無肝性腦病先兆時）、高糖、豐富維生素及低脂肪飲食，補充維生素、氨基酸、白蛋白、血漿或全血，有出血傾向時可用維生素K1。

3.3 提高肝臟解毒功能

結合、氧化、還原解毒是肝臟的3種主要解毒方式。有研究發現服用抗結核藥物（利福平、異煙肼、吡嗪酰胺）引起肝損害，除丙氨酸轉氨酶（ALT）、天冬氨酸轉氨酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）和膽紅素升高外，脂質過氧化反應和細胞色素P450 2E1活性增強，谷胱甘肽含量、谷胱甘肽過氧化物酶和過氧化氫酶活性下降。水飛薊賓（水林佳）可以使這些指標得到恢復。由此可見，水飛薊素的抗氧化作用在保護肝臟方面起了重要作用。另外，含巰基類藥物也可用于肝臟解毒。

3.4 抗乙型肝炎病毒治療

乙型肝炎、肝硬化、肝癌的發病，乙型肝炎病毒是罪魁禍首，也就是說若沒有乙型肝炎病毒也就沒有乙型肝炎患者。乙型肝炎抗病毒（HBV）治療是遏制病情發展、降低肝硬化、肝癌發生危險性，延長患者生命、提高患者生活質量的重要措施[2]。近年來臨床觀察發現長療程的抗HBV治療，可提高抗病毒療效，甚至可達到HBs-Ag的轉換，達到治愈的目的。

3.5 護肝退黃治療

可酌情給予保肝利膽類藥物治療。

3.6 暴發性肝衰竭或經一般治療病情繼續惡化者須積極搶救，可用人工肝治療，必要時進行肝移植。

[1] 姚會中.肺結核合并肝損害及乙肝病毒標志物陽性化療方案選擇初探[J].安徽醫學, 2000,21(1):11.

[2] 劉新德,周成運,張靜.抗結核治療對乙肝標志物陽性患者肝功能的影響[J].實用醫藥雜志,2003,20(6):418.