冠狀動脈慢血流發生機制的研究進展

張 虹 張 萍

（天津南開醫院，天津 300100）

冠狀動脈慢血流是指除外溶栓治療后、冠狀動脈成形術后、冠狀動脈擴張、冠狀動脈痙攣、心肌病、瓣膜病等因素，常規行冠狀動脈造影檢查后未發現冠狀動脈具有明顯病變，卻出現冠狀動脈血流灌注延遲的現象。這一現象由Tambe等[1]于1972年首次提出。盡管近年來心臟科醫生對冠狀動脈慢血流有所認識，但目前國內外對產生這一現象的原因、發病機制及出現的臨床危害所進行的研究并不多，治療亦處于研究階段。有統計顯示[2]：接受冠狀動脈造影的患者中約1%存在冠狀動脈慢血流。也有報道，對懷疑心血管疾病的患者進行冠狀動脈造影檢查，冠狀動脈慢血流的發生率為7%。

冠狀動脈慢血流引起心肌細胞水平低灌注，導致相應心肌缺血，使心血管事件的發生率明顯升高[3]: 冠狀動脈慢血流可出現心電圖異常和運動負荷試驗陽性率增高，臨床表現為高血壓、心絞痛、心肌梗死及猝死等；祖秀光等［4］報道，慢血流患者心肌細胞的電生理活動可能產生不均質性指標Pd和QTd的增加，成為發生心律失常的基礎，臨床表現表現為為陣發性心房顫動的發生率增加，還有導致室性心動過速的病例報道[5]，因此，加強臨床對冠狀動脈慢血流現象發生機制的研究有著重要的臨床意義。

1 冠狀動脈血流速度的評價

測定冠狀動脈血流速度通常采用兩種方法：國內大部分使用TIMI血流分級和國際上公認的校正TIMI血流計幀法。

TIMI血流分級法是指冠狀動脈造影時造影劑在3個心動周期內完全充盈遠端血管床稱為TIMI血流3級，需要3個心動周期以上完全充盈遠端血管床稱為TIMI血流2級，TIMI血流2級即為慢血流。TIMI血流分級是目前廣泛應用評價冠狀動脈血流的方法，也是判斷慢血流現象的方法。但由于其受多種因素的影響，尤其是對TIMI血流2級的評價，觀察者之間的重復性較差，因此作為一種定性評價方法有一定局限性。

校正TIMI血流計幀法[6]是一種連續性變量的指標，可以對冠狀動脈造影結果進行定量分析，并且具有較好的重復性和客觀性：以30幀/s的速度采集圖像，計數造影劑從進入某支冠狀動脈至造影劑到達該支冠狀動脈遠端標記處的幀數。其中第1幀為造影劑進入某支冠狀動脈并占滿近端整個寬度。最后一幀為造影劑到達各支冠狀動脈的遠端標記:其中前降支為遠端分叉處，通常在心尖部，如前降支包繞心尖，應選擇最靠近心尖的分支：回旋支為最遠端的分叉：右冠狀動脈為后降支發出后后側支的第一個分支。前降支和回旋支采用右前斜30ā加足位30°，右冠狀動脈采用左前斜30°加頭位30°。由于前降支較回旋支和右冠狀動脈長，按其所得幀數除以1.7，得到校正的前降支的幀數。由兩名有經驗的心內科介入醫生分別獨立讀片。將各支冠狀動脈的平均血流幀數（其中前降支為校正的幀數）大于27幀定義為冠狀動脈慢血流。

2 冠狀動脈慢血流的病因及發病機制

冠狀動脈慢血流患者以男性、血管直徑大者居多[7]，大部分有吸煙史，吸煙增加了冠狀動脈慢血流現象的發生。研究表明[8]，吸煙可降低血漿胞外超氧化物歧化酶（EC2SOD）水平，產生過多的超氧陰離子使一氧化氮（NO）失活，吸煙可能發生冠狀動脈微血管功能異常及冠狀動脈痙攣。

肥胖者也易發生冠狀動脈慢血流[9]，體質量指數（BMI）升高是冠狀動脈慢血流的危險因素，脂肪組織增多可能參與了慢血流發生的病理生理過程。大量研究表明脂肪組織是一活躍的內分泌和旁分泌器官，能分泌大量的細胞因子和生物活性介質，如脂聯素、瘦素、腫瘤壞死因子2A、白細胞介素26等，這些因子通過多種途徑引起動脈血管內皮的損傷、細胞的遷移增殖和脂質的沉積，促進了動脈粥樣硬化的發生和進展[10]。因肥胖導致動脈粥樣硬化、增加心血管危險的機制非常復雜。

冠狀動脈慢血流也可能是動脈粥樣硬化早期的一種表現形式。早期的冠狀動脈彌漫性動脈粥樣硬化斑塊形成可以使血管壁增厚、血管彈性減低、血管阻力增加而出現血流緩慢。

年輕患者伴高同型半胱氨酸血癥時容易發生冠狀動脈慢血流。高同型半胱氨酸血癥對血管內皮細胞有直接毒性作用，可出現內皮下血小板及凝固因子的暴露，增加細胞黏附、激活炎癥反應。因同型半胱氨酸抑制蛋白C活性，可通過減少內源性一氧化氮的合成而降低生物獲得性，并增加氧自由基，如過氧化物陰離子和過氧化氫等的生成提高了內源性一氧化氮的分解，使得冠狀動脈血流速度減慢[11]。

乙醛脫氫酶2（ aldehyde dehydrogenase2 ALDH2）基因突變可能是冠狀動脈慢血流現象的獨立危險因素之一。乙醛脫氫酶2是酒精代謝過程中的關鍵酶，也是硝酸甘油代謝的關鍵酶，李勇[12]等研究顯示，慢血流組患者中ALDH2基因突變率明顯高于正常血流組者，而ALDH2在抗氧化應激、減輕炎癥反應、預防內皮細胞損傷、抗心肌缺血及心肌保護等方面起著重要作用。因此認為，ALDH2基因突變后出現ALDH2酶失活或活性下降，ALDH2酶的以上作用嚴重受損，致使體內拮抗氧化應激及炎癥反應的能力減弱，加重了內皮細胞損傷，進而導致冠狀動脈慢血流現象的發生。

尿酸水平增高是冠狀動脈慢血流形成的危險因素，尿酸是人體內嘌呤代謝的最終產物，主要由細胞代謝分解的核酸、食物中的嘌呤和其他嘌呤類化合物分解而來。尿酸升高與嘌呤的過量合成和腎臟對尿酸的排出減少有關。尿酸導致冠狀動脈慢血流的機制可能通過以下途徑形成:首先尿酸的形成往往伴有氧自由基、過氧化氫等活性氧生成，參與炎癥反應滅活一氧化氮（NO），從而損傷血管內皮細胞以至于血管內皮功能不良，造成冠狀動脈血流緩慢[13]：其次高尿酸水平可促進LDL2C的氧化和脂質過氧化，增加和放大氧化應激反應，損傷內皮功能，促使動脈粥樣硬化斑塊形成。高尿酸血癥患者尿酸結晶析出，沉積于血管內皮，直接損傷血管內膜，誘發和加重動脈粥樣硬化。另外，高尿酸血癥還可降低冠狀動脈血流儲備。

脂聯素通過抗炎及抗動脈粥樣硬化等作用對血管內皮有著雙重保護效應。內皮功能障礙降低了脂聯素的抗炎功能，同時提高促炎因子在內皮表達增加，從而使血管更容易發生前炎癥反應。Hatice等[14]通過酶聯免疫法測定慢血流患者血漿脂聯素較正常者明顯降低。

通過研究也可證實：高纖維蛋白原血癥、血小板功能和形態異常失調也是冠狀動脈慢血流的重要原因。

3 冠狀動脈慢血流的病理生理機制

冠狀動脈慢血流現象與動脈粥樣硬化導致血管管腔狹窄限制血液流動不同，它可能是缺血性心臟病的一種新的發病機制。冠狀動脈慢血流的病理機制目前尚不明確，目前考慮有以下幾方面。

3.1 微血管病變

冠狀動脈系統包括心外膜下冠狀動脈和心肌內小血管（微血管），冠狀動脈血流阻力的主要來源是微血管，冠狀動脈血流與微血管阻力成負相關，微血管病變時冠狀動脈阻力增高[15]。微血管結構改變及功能異常與冠狀動脈慢血流相關，它影響了冠狀動脈的血流灌注速度。研究顯示：右心室內膜活檢發現，冠狀動脈慢血流時冠脈微血管存在纖維肌性增生、內膜增生致細胞水腫、內皮細胞變性及毛細血管損傷等病理改變。由于調節冠狀動脈舒縮的神經緊張性升高出現微血管功能失調導致微血管痙攣，使得微血管阻力增加。

3.2 內皮功能障礙

血管內皮是人體最大的內分泌腺，可產生和釋放一氧化氮、前列環素、內皮衍生的超極化因子和利鈉肽等多種生物活性物質，在調節血管舒縮功能、改變細胞黏附性、抗栓性、平滑肌細胞增殖和管壁炎性反應等方面發揮了重要作用。這些因子與相反作用的因子如內皮素、前列腺素H2和過氧陰離子相平衡[16]。冠狀動脈的擴張依賴正常的內皮功能，冠狀動脈和體循環血漿內皮素（ET）水平升高，一氧化氮（NO）水平降低是內皮功能異常的表現，兩者的平衡與冠狀動脈血流速度有密切的關系：同時，內皮功能異常與動脈粥樣硬化和內皮依賴NO生物利用度受損相關，主要表現為血流介導的血管擴張功能下降，導致血流減慢。

3.3 血管舒縮因子分泌失調

內源性血管舒縮因子分泌的異常可能是導致冠脈微血管阻力升高的原因之一。Yazici等[17]發現，冠狀動脈慢血流患者血漿的腎上腺素和去甲腎上腺素水平顯著升高，可能使冠狀動脈微血管張力增加、灌注壓升高，導致冠狀動脈慢血流現象。交感神經興奮時，神經肽Y和去甲腎上腺素同時釋放，研究表明在冠脈血流正常的患者冠脈內灌注神經肽Y可導致冠脈微血管收縮和慢血流現象，產生較大范圍的心肌缺血。血管舒縮因子釋放異常可能是冠狀動脈慢血流發生的根本原因。

3.4 冠狀動脈粥樣硬化的早期表現

冠狀動脈慢血流可能是冠狀動脈粥樣硬化的早期表現。雖然患者在常規冠狀動脈造影時未見到明顯狹窄或不規則，但隨著在冠狀動脈介入領域使用血管內超聲（IVUS）技術，已發現冠狀動脈彌漫性內膜增厚、血管壁鈣化和粥樣斑塊形成的表現，同時還發現冠狀動脈遠近節段間存在壓力階差[18]，冠狀動脈血流儲備分數顯著降低。

升主動脈膨脹性（AAD）降低被認為與動脈粥樣硬化和冠脈循環灌注異常有確定的關聯。檢測AAD有助于檢出早期動脈粥樣硬化患者。Arat 等[19]研究顯示應用超聲發現冠狀動脈慢血流患者的AAD明顯降低、主動脈的僵硬度顯著增加。

3.5 炎性反應

諸多研究發現患者的炎性標記物增高，提示炎性反應可能參與了冠狀動脈慢血流的病理過程。Turhan 等[20]的研究顯示，冠狀動脈慢血流患者血漿的細胞間黏附分子21（ICAM21）、血管細胞黏附分子21和E2選擇素水平顯著高于正常對照組。這些可溶性黏附分子被視為冠狀動脈慢血流患者內皮活化和內皮炎癥的指標。Li等檢測冠狀動脈慢血流患者血漿C反應蛋白和白細胞介素（IL）26，顯著高于正常對照組（均P＜0.01）。炎性因子可能是發生冠狀動脈慢血流現象的通路。

3.6 血小板功能失調

主要的發現來自于Gokce等[21]的研究。他們研究發現冠狀動脈慢血流現象患者與正常對照者相比，血小板聚集率顯著升高，提示血小板功能失調也可能是冠狀動脈慢血流現象的發病機制之一。

冠狀動脈慢血流的存在勢必影響心肌細胞水平的灌注和能量代謝，進而影響心肌細胞的正常功能，因此，加強冠狀動脈慢血流現象的研究有著重要的臨床意義。

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