基因多態性與臨床合理用藥

劉 旭 李明春 紀松崗 周鳳梅

（1 解放軍401醫院藥劑科，山東 青島 266071；2 煙臺綠葉制藥，山東 煙臺 264003）

研究表明，不同的遺傳學背景會導致患者藥物治療學差異，而這些差異是由基因多態性造成的。此后，人們發現了許多具有基因多態性的酶，在此基礎上建立了藥物基因組學。藥物基因組學利用已知的基因組學理論，研究遺傳因素對藥物反應的影響，將基因多態性與藥物效應多樣性緊密相連，運用已知的基因理論更加科學地藥物的療效及毒副作用，為臨床合理用藥提供依據。

1 基因多態性與藥物效應多樣性

不同患者對藥物反應的個體差異主要由遺傳因素決定，有基因序列的多態性產生的等位基因不僅與疾病如腫瘤、遺傳疾病、Alzheimers病和Parkisnsons病等疾病息息相關，且影響藥物的代謝、活性、作用途徑、毒副作用等，使藥物的效應呈現多態性。藥物基因組學是基于藥物反應的遺傳多態性提出來的，遺傳多態性是藥物基因組學的基礎。藥物遺傳多態性表現為藥物代謝酶的多態性、藥物受體的多態性和藥物靶標的多態性等，這些多態性的存在可能導致藥物藥效和不良反應的個體差異。藥物基因組學從基因水平揭示這些差異的遺傳特征，鑒別基因序列中的差異，在基因水平研究藥效的差異，并以藥物效應及安全性為目標，研究各種基因突變與藥效及安全性之間的關系。

基因的多態性，最常見的形式是單核苷酸多態性。單核苷酸多態性（single nucleotide polymorphism，SNP），主要是指在基因組水平上由單個核苷酸的變異所引起的DNA序列多態性，是個體間基因組DNA序列同一位置單個核苷酸變異（替代、插入或缺失）所引起的多態性。目前，闡明SNP與藥物反應之間的關系已成為后基因組學的一個重要研究方向。快速、準確的基因多態性檢測對新藥的研制、藥物的藥理試驗、監測藥物的有效性和安全性都具有重要的作用。目前，全球范圍內廣泛開展的SNP檢測，特別是一些疾病如高血壓等相關基因的檢測，為藥物基因組學的發展奠定了基礎。

藥物相關基因多態性與相應的藥物反應主要有：CYP2C9基因的多態性可增加華法林的出血危險，還可使奧美拉唑代謝加速，療效降低；二氫嘧啶脫氫酶基因的多態性可使氟尿嘧啶的毒性明顯增加；胸腺嘧啶甲基轉移酶基因的多態性可使巰嘌呤形成骨髓毒性和肝臟損傷；β2腎上腺素能受體基因多態性可影響沙丁胺醇的療效等。

2 藥物代謝酶基因多態性

藥物代謝體內過程的第1相需有藥物代謝酶的催化，其中最主要的代謝酶是細胞色素P450酶系。目前已發現至少有53個CYP基因和24個假基因，其中有顯著意義的遺傳多態性的酶有CYP3A4、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E等。催化第2相反應的酶主要是N-乙酰基轉移酶（NAT）、谷胱甘肽S-轉移酶（GST）等。這些酶的基因差異影響到酶的作用時，就會影響藥物的療效和不良反應。

2.1 CYP3A4

CYP3A4是肝臟中含量最豐富的CYP酶之一，代謝藥物最多，可參與代謝50%以上的常用藥物，如乙酰氨基酚、洛伐他汀、環孢素、卡馬西平、氯丙嗪等。現已發現CYP3A4的變異體近20種，基因突變數比較多，但幾乎沒有針對其突變的臨床應用進行個體化治療的相關研究，因此，這些突變在臨床治療中的影響仍需闡明。

2.2 CYP2D6

CYP2D6是代謝藥物種數僅次于CYP3A4的代謝酶，發現較早，參與代謝的藥物占常用藥物的30%左右，可代謝丙咪嗪、可待因、氟哌啶醇、普羅帕酮、β-受體阻滯藥等常用藥物，同時對手性藥物的代謝呈現立體選擇性，了解CYP2D6的底物以及相關的藥物相互作用對臨床合理用藥具有十分重要的意義。現已發現CYP2D6的變異體已70余種，其中15種SNP可導致無功能的產物，8種引起移碼突變，2種引起剪接缺陷，5種錯義突變造成翻譯提早終止或活性位點改變[1,2]。盡管有研究稱CYP2D6基因突變與血藥濃度水平和藥物引起的副作用相關，但還沒有基因突變與常規治療反應之間關系明確的相關報道。

2.3 CYP2C19

CYP2C19可代謝如奧美拉唑、西酞普蘭、阿米替林、安定、苯妥英鈉、環磷酰胺等多種臨床常用藥物。目前研究表明，至少有6種有缺陷的等位基因已確定，如果個體帶有CYP2C19的多態性基因，對蘭索拉唑、奧美拉唑等質子泵抑制藥的代謝存在極大差異，突變個體的酶活性低，藥物代謝慢，導致血藥濃度過高，增加藥物反應[3]。血藥濃度高，對消化性潰瘍的治愈率自然也高，但在療效增強的同時，其不良反應也不可避免地會相應增加。據統計，CYP2C19的基因型對質子泵抑制藥的代謝影響在亞洲人中最明顯。

2.4 硫嘌呤甲基轉移酶（TPMT）

硫嘌呤甲基轉移酶（TPMT）在巰基嘌呤、巰唑嘌呤等藥物的代謝中起著重要作用，如治療白血病的6-巰基嘌呤，在體內主要是由TPMT代謝的。TPMT基因中至少有4種等位基因的變異體，從而導致藥物代謝的多樣性，并影響藥物的生物活性和細胞毒性。研究表明，高TPMT代謝活力的人群所占比例較大，藥物代謝很快，常需調整用藥劑量，為保持適當血藥濃度，常需加大用藥劑量；TPMT代謝活力極低或缺失者，則應適度減少藥物劑量，避免發生藥物不良反應[4]。此外，對紅細胞內TPMT活性和基因進行檢測，已經用于提高在感染性大腸疾病患者內6-巰基嘌呤或咪唑硫嘌呤的療效。

接受器官移植后的患者總是需要服用抑制免疫系統的藥物，如環孢素、他克莫司等，從而避免發生排斥反應。但最近的研究發現，人體中有一種TPMT酶在這類排斥現象中扮演重要角色。某些人的TPMT酶會發生一定變異，并不需要服用大量的抑制免疫系統藥物。

3 藥物受體基因多態性

藥物受體基因的多態性與藥物的作用密切相關。最重要的藥物受體是G蛋白耦聯受體，它的種類很多。

β2腎上腺素受體是一種典型的G蛋白耦聯受體，由413個氨基酸組成，具有7個跨膜結構域，包括3個細胞外環，3個細胞內環，1個氨基端和1個羧基端。β2腎上腺素受體有三種多態性類型（Arg16Gly、Gln27Glu、Thr164Ile）可改變受體功能。利用對β2腎上腺素受體的基因多態性與其對β2激動劑的敏感性的關系研究發現，具有16Gly多態性的哮喘患者，比具有16Arg的患者對支氣管擴張藥沙丁胺醇介導的受體下調脫敏感增加[5]。

4 疾病通路基因和藥物轉運基因多態性

致病基因本身發生突變也可導致機體對藥物的反應發生變化。如阿爾茨海默（AD）患者的基因表型，常為ApoE4等位基因，出現這種基因表型通常預示可能患AD。研究表明[7]，ApoE4基因與機體對他可林的反應性相關，攜帶ApoE4基因的患者，用他可林治療，80%的患者在治療30周后病情明顯改善；反之，如果患者不攜帶ApoE4基因，經他可林治療后，有60%的患者會出現病情惡化，其具體機制不清。

許多藥物是通過細胞膜上的載體主動轉運而進入體內的，藥物轉運基因與藥效之間也有非常密切的關系。P-糖蛋白是一種重要的膜載體，首先在腫瘤細胞中發現，可使腫瘤細胞對抗癌藥物產生多耐藥現象。P-糖蛋白的主要作用是依賴能量從細胞內向外泵出某些藥物或其代謝物，這些藥物包括抗腫瘤藥、地高辛、環孢素等。多藥耐藥基因MDR1是P-糖蛋白的編碼基因，據研究報道[6]，MDR-1基因的第26個外顯子的多態性（C3435T）與MDR-1的表達水平顯著相關，MDR-1純合體的表達率最低，純合子的患者在口服地高辛后，細胞內的地高辛濃度上升4倍以上。

5 從基因差異到臨床個體化治療

將藥物基因組學應用到臨床用藥決策之中，對患者按照不同的基因型分別治療，可明顯提高治療效果，減少藥物不良風險的發生。根據基因多態性設計藥物治療方案，不但彌補了單純依據血藥濃度監測制定個體化用藥方案的不足，而且為個體化治療方案的制定提供了新的思路和方法[8]。

可以預見，隨著基因分析技術的飛速發展，越來越多的藥物效應的個體差異與基因多態性的關系將被闡明，通過對不同個體的藥物代謝相關酶、轉運因子、藥物作用靶點的基因多態性的研究，對突變的等位基因進行分離和克隆，在分子診斷水平上建立以PCR為基礎的基因型分析方法，研究基因突變與藥物療效的關系，為每一個患者設計不同的治療方案，不僅可以提高藥物的療效，縮短療程，也可以減少藥物毒副作用，節省醫藥費用，對患者的治療意義重大。

[1]Wedlund PJ,deleon J.Cytochrome P450 2D6 and antidepressant toxicity and response what is the evidence[J].Clin Pharmacol Ther,2004,75(5)：373-375.

[2]DeLeon J,Dinsmore L,Wedlund PJ.Adverse drug reactions to oxycodone and hydrocodone in CYP2D6 ultrarapid metabolizers[J].J Clin Psychopharmacol,2003,23(4)：420-421.

[3]張林,王江濱.奧美拉唑治療反流性食管炎的療效與CYP2C19基因多態性的關系[J].臨床消化病雜志,2009,21(2)：116-118.

[4]Krynetski EY,Evans WE.Pharmacogenetics of cancer therapy：getting personal[J].Am J Hum Genet,1998,63(1)：11-16.

[5]單婷婷,董瑞華,秦小清,等.基因多態性與個體化用藥的研究進展[J].醫藥導報,2010,29(1)：64-67.

[6]Hoffmeyer S,Burk O,von Richeter O,et al.Functional polymorphism of the human multidrug-resistance gene：multiple sequence variations and correlation of one allele with p-glycoprotein expression and activity in vivo[J].Proc Natl Acad Sci USA,2000,97(7)：3473-3478.

[7]Siest G,Pillot T,Regis-Bailly A,et al.Apolipoprotein E：an inrportant gene and protein to follow in laboratory medicine[J].Clin Chem,1995,41(8 Pt 1)：1068-1086.

[8]許力,王升啟.藥物基因組學的發展及其在個體化用藥中的應用[J].國外醫學藥物分冊,2006,33(6)：441-444.